TCR : 一把磨快了的刀

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免疫治疗，尤其是癌症免疫治疗，在最近一段时期内可以是说突飞猛进。几乎没有一个星期我们听不到任何最新发展的信息。这在新药研发的历史上也是罕见的。7 J: j0 n" N* d9 o$ J3 G8 ~3 D

4 G% a6 O/ a. o! g" P$ q在过去的这个星期中，来自《自然-医学》的一道报道让大家了解了一种不同的细胞免疫技术：基因修改的T细胞受体（GeneModified TCR）。提到和T细胞受体有关的技术，大家可能更熟悉另一种技术：CAR-T（Chimeric Antibody Receptor Engineered T Cell）。但是事实上，基因修改的T细胞受体技术的研发也已经有相当长的历史。+ T4 s' T/ z0 R, }) d& C9 Z

  a  {' s9 [2 {1 |5 B3 ^: o这两种技术的一个共同点在于通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力。因此也都统称为“T细胞受体重新定向”技术（Tcell receptor redirection）。但两者所使用的方法是不同的。
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为了了解这两个技术，让我们来先来了解一下T细胞和“T细胞受体”。3 r1 N4 S. h. V0 v5 T7 d1 F. G
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T细胞是我们肌体细胞免疫机制中非常重要的一类细胞。这类细胞之所以被称为T细胞是因为它们成熟和分化的过程是在胸腺（Thymus）里完成的。T细胞有一点像我们身体的“纪委巡视组”。它们在肌体内巡逻时，不断地和各种细胞进行“亲密”接触，以检查细胞内部是否正常。而这种接触和检查工作主要是通过一种称之为“T细胞受体”来进行的。细胞方面和“T细胞受体”交接的是一类被称为“MHC”（或者在人类被称为HLA）的表面蛋白。这类蛋白的功能就是把细胞内部蛋白分解后的片段呈现给T细胞。供T细胞检查。如果T-细胞发现其中有变异的蛋白片段，就可能对细胞发起进攻，摧毁变异的细胞。这也就是我们免疫系统如何能够长期保持我们无癌生活的主要原因。
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但癌症还是会经常会发生。这里的原因固然很多，也很复杂。但总体来讲，癌症发生说明我们的T细胞已经失去了识别癌细胞以及摧毁癌细胞的能力。而提高T细胞的识别能力的关键就在于改进“T细胞受体”。从这个角度去思考，就产生了我们刚刚提到的这两种细胞免疫治疗技术：CAR-T和基因修改的T细胞受体。
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这两者的区别在哪里？我们可以打一个简单的比喻。CAR-T是一种“换头”技术。它把TCR的“头”直接换成一个特异性的抗体。这样就可以让T细胞就在抗体的指引下直接进攻癌细胞。和CART这种大手笔的改动相比，基因修改的T细胞受体可以说只是简单地“理了理发”。# V( p: Y8 R. s

0 \# U3 q8 T, D* I: h# x9 M用来“理发”的T-细胞并非任何T细胞。这类T细胞通常会“侵入”癌组织。这说明他们对癌细胞有一定的识别能力。事实上，我们可以在这类T细胞中发现对癌细胞相关抗原（TumorAssociated Antigen, TAA）具有特异性识别能力的T细胞。这类抗原包括CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1, 等等。这些TAA在不同的癌症中都有相对特殊性的表达。因而也成为免疫系统的攻击对象。尽管如此，这些天然（或者通过其他手段制造的）的“抗癌”T细胞的识别能力常常比较弱，因此不能形成对癌细胞的有利攻击。在这种情况下，可以通过部分基因修改的方法来提高这些TCR对相应TAA的“亲和力”和战斗力。“基因修改的TCR”技术也因此被称为“亲和力增强的TCR”技术（Affinity-EnhancedTCR）。) X. _; ^4 A) ^8 @( M: P( G

8 J  A) w: J2 M这次《自然-医学》杂志报道的就是由美国马里兰大学医学院，滨州大学医学院和目前免疫治疗的“当红炸子鸡”之一：Adaptimmune公司联合研发的一款“基因修改的TCR”。在修改了几个关键氨基酸以后，这些基因修改的TCR大大提高了和一种常见的癌症TAA，NY-ESO-1，的亲和力。从而可以用来进攻有NY-ESO-1过量表达的癌症，比如多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）。 在这次临床试验中，80%的多发性骨髓瘤患者有了很好的临床应答。其中70%的患者达到完全或接近完全应答。平均无进展生存期达到了19个月。这样的结果可以说是非常惊人振奋的。
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2 u- O; Y  |  Q; K1 w5 b" o1 B多发性骨髓瘤在中国的发病率为十万分子一到二。考虑到中国快速进入老年化社会，而同时癌症发病有向低年龄发展的趋势，这些癌症对国民的健康关系重大。现在新型的免疫治疗再一次给了我们战胜癌症的信心。

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