JEM:新研究为肿瘤免疫治疗抗体开发找到新靶标

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生物谷   2015/11/23
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0 o3 U+ |, i2 Q: ?1 i/ y& |5 Q) Q2015年11月23日讯 /生物谷BIOON/ --最近，来自法国蒙特利尔临床研究所的一个研究团队对一类免疫细胞进行深入研究,发现一条可以促进肿瘤免疫治疗方法开发的新机制。他们的这一研究成果发表在国际学术期刊Journal of Experimental Medicine上。
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$ @; `( `: e- W$ p7 N9 q在这项研究中，研究人员对免疫系统中一类非常关键的细胞类型--自然杀伤细胞（NK细胞）进行了深入研究，NK细胞能够通过直接摧毁癌细胞发挥机体保护作用。该研究团队着重研究一个叫做DNAM-1的蛋白，该蛋白在NK细胞清除癌细胞的过程中发挥重要作用。2 Y2 ]4 X, y. y/ o
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  X+ t* G0 W8 i4 l& |, B- \0 ZIRCM分子肿瘤研究系主任Dr. Veillette表示："我们在这项研究中发现了一个新机制，在这个机制中DNAM-1能够刺激NK细胞发挥功能，因此增强了它们清除癌细胞的能力。"# [# v- e- }) M+ @
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DNAM-1蛋白是NK细胞表面的一个受体，在正常情况下它能够与NK细胞表面的TIGIT受体竞争结合癌细胞，如果TIGIT受体与癌细胞发生结合就会降低NK细胞的杀伤效率。"当TIGIT受体与感染细胞发生相互作用，它能够阻止DNAM-1蛋白与感染细胞结合，结果抑制了NK细胞功能，延缓了免疫系统发挥作用。"Dr. Veillette解释道。5 [, B( s! F; p, n; L* Q- e5 t
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9 T- Z. |8 ]/ b, A* L3 z  L! c3 @最近肿瘤免疫治疗方法进展火热，而一些重要研究也大大促进了肿瘤免疫治疗方法的开发。这类方法主要是利用抗体增强免疫系统功能，实现杀伤癌细胞的目的。其中一些抗体，如抗CTLA-4抗体以及抗PD-1抗体已经为许多癌症病人带来持久作用。
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这项最新研究表明抗TIGIT抗体或将作为肿瘤免疫治疗的新方法发挥重要作用，这类抗体能够增强DNAM-1蛋白的功能，进一步增强NK细胞摧毁肿瘤细胞的能力。研究人员表示上述机制将为下一代癌症治疗方法的开发带来重大影响。

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doi: 10.1084/jem.20150792
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DNAM-1 controls NK cell activation via an ITT-like motif7 A- q/ X: B4 p% N
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1 ]2 z; Z  Y; C, X# E, AZhanguang Zhang,1,2 Ning Wu,1 Yan Lu,1 Dominique Davidson,1 Marco Colonna,3 and André Veillette
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DNAM-1 (CD226) is an activating receptor expressed on natural killer (NK) cells, CD8+ T cells, and other immune cells. Upon recognition of its ligands, CD155 and CD112, DNAM-1 promotes NK cell-mediated elimination of transformed and virus-infected cells. It also has a key role in expansion and maintenance of virus-specific memory NK cells. Herein, the mechanism by which DNAM-1 controls NK cell-mediated cytotoxicity and cytokine production was elucidated. Cytotoxicity and cytokine production triggered by DNAM-1 were mediated via a conserved tyrosine- and asparagine-based motif in the cytoplasmic domain of DNAM-1. Upon phosphorylation by Src kinases, this motif enabled binding of DNAM-1 to adaptor Grb2, leading to activation of enzymes Vav-1, phosphatidylinositol 3′ kinase, and phospholipase C-γ1. It also promoted activation of kinases Erk and Akt, and calcium fluxes. Although, as reported, DNAM-1 promoted adhesion, this function was signal-independent and insufficient to promote cytotoxicity. DNAM-1 signaling was also required to enhance cytotoxicity, by increasing actin polymerization and granule polarization. We propose that DNAM-1 promotes NK cell activation via an immunoreceptor tyrosine tail (ITT)-like motif coupling DNAM-1 to Grb2 and other downstream effectors.
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