EMC10在代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病发病机制中的一种新的、特异性的异构体作用

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Journal of Hepatology： EMC10在代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病发病机制中的一种新的、特异性的异构体作用4 x+ j9 \5 B- w0 r* n0 K' t6 x
来源：网络 2024-04-26 15:208 F, U: E9 L* l, J1 ]
这项工作区分了EMC10的两种亚型在MASLD中的作用，并确定了scEMC10是MASLD的一个有希望的治疗靶点。. B6 v" x3 c6 @' r; M; g2 {
内质网应激与多种代谢疾病有关，包括代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)。在内质网应激的背景下，一种被称为未折叠蛋白反应(UPR)的适应性机制被激活，并在适度和充分的情况下对肝细胞发挥保护作用。然而，长期或严重的UPR会导致肝骨赘病的发展，这是MASLD的初级阶段。: _, }+ @# v, P
脂肪变性反过来又加剧内质网应激，形成肝成骨变性和内质网应激之间的恶性循环。PERK-eIF2α-ATF4通路是UPR的一个分支，已广泛参与肝骨赘病。在人类中，eIF2α磷酸化在脂肪肝中增加，并随着体重减轻而实现脂肪变性的解决而减少。! r& X1 v# l, D- b" X( l# T% S
在小鼠中，脂肪肝中也观察到肝脏eIF2α磷酸化升高，持续的肝脏eIF2α去磷酸化可减轻hfd诱导的肝成骨病。在小鼠和斑马鱼中，ATF4消融可预防肝骨化，而过表达可促进肝骨化。6 {# W( T5 K* A/ c) o
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图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599383/" m* S' n9 \/ k2 L
近日，来自复旦大学的研究者们在Journal of Hepatology杂志上发表了题为“EMC10 modulates hepatic ER stress and steatosis in an isoform specific manner.”的文章，该研究揭示了EMC10以同种异构体特异性的方式调节肝脏内质网应激和脂肪变性。( y% e; z$ t' G  I& D  R
内质网(ER)膜蛋白复合物亚基10 (EMC10)与肥胖有关。在本研究中，研究者揭示了EMC10的两种异构体，包括分泌异构体(scEMC10)和ER膜结合异构体(mEMC10)在MASLD中的作用。3 Y# X4 V/ b, t% E: ^
研究者采用多种脂肪变性小鼠模型和HepG2细胞，研究EMC10在调节肝脏PERK-eIF2α-ATF4信号通路和肝成骨病中的作用。探讨scemc10中和抗体对小鼠肝骨化病的治疗作用。在两组MASLD患者中测定了MASLD与血清scEMC10和肝脏mEMC10的相关性。
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MCD喂养3周后，Emc10 KO小鼠肝骨增生加重
& f" k  c4 R# S: J; R图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599383/3 j, q1 b2 n# `6 G- r% X% d
scEMC10促进肝细胞PERK-eIF2α-ATF4信号的激活，而mEMC10抑制其激活。在MCD饮食或tunicamycin挑战的小鼠中，Emc10基因敲除加剧，而肝脏过表达mEMC10改善肝脏内质网应激和脂肪变性，突出了mEMC10通过调节肝脏内质网应激在MASLD中的直接抑制作用。
7 D& f- G8 X" m  q1 wscEMC10的过表达促进了脂肪肝小鼠的肝组织增生，而循环scEMC10的中和则阻止了脂肪肝小鼠的肝组织增生，这表明scEMC10在MASLD中具有进行性作用。临床上，MASLD患者血清mEMC10升高，而肝脏mEMC10降低。相关分析显示，血清scEMC10与肝脏脂肪含量及血清ALT、AST、GGT呈显著正相关，而肝脏mEMC10与肝脏脂肪含量及血清ALT、AST、GGT呈显著负相关。2 W+ r5 ^9 Z$ X# X& h
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机制总结图
7 C" v* b2 J1 s  Q3 i2 c# O图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599383/
  C; l  x4 V3 p5 V  M0 ?在本研究中，研究者使用多个肝骨化小鼠模型，结合细胞培养实验，研究了EMC10的两种亚型在肝脏PERK-eIF2α-ATF4信号传导和脂肪变性中的作用，并确定了MASLD与人类这两种亚型的相关性。
. B5 N9 C9 p7 w2 ^0 @' a' t: B总之，研究者发现scEMC10促进、而mEMC10抑制小鼠肝细胞PERK-eIF2α-ATF4信号的激活及其相关的肝纤维化，这进一步得到临床研究结果的支持，血清scEMC10与人MASLD呈正相关，而肝脏mEMC10与MASLD呈负相关。这项工作区分了EMC10的两种亚型在MASLD中的作用，并确定了scEMC10是MASLD的一个有希望的治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）
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Kuangyang Chen et al. EMC10 modulates hepatic ER stress and steatosis in an isoform specific manner. J Hepatol. 2024 Apr 8:S0168-8278(24)00234-4. doi: 10.1016/j.jhep.2024.03.047.4 Y2 @% g& q: o) L6 U, t4 r