EMC10在代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病发病机制中的一种新的、特异性的异构体作用

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Journal of Hepatology： EMC10在代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病发病机制中的一种新的、特异性的异构体作用
3 n: k: `% u- C4 h- g来源：网络 2024-04-26 15:205 U2 f& N1 `: R' g: `. d4 v
这项工作区分了EMC10的两种亚型在MASLD中的作用，并确定了scEMC10是MASLD的一个有希望的治疗靶点。; W8 Q) \8 \7 _4 `( g3 t; E
内质网应激与多种代谢疾病有关，包括代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)。在内质网应激的背景下，一种被称为未折叠蛋白反应(UPR)的适应性机制被激活，并在适度和充分的情况下对肝细胞发挥保护作用。然而，长期或严重的UPR会导致肝骨赘病的发展，这是MASLD的初级阶段。* o+ K" l+ F7 q3 l8 p" B- V. n6 {
脂肪变性反过来又加剧内质网应激，形成肝成骨变性和内质网应激之间的恶性循环。PERK-eIF2α-ATF4通路是UPR的一个分支，已广泛参与肝骨赘病。在人类中，eIF2α磷酸化在脂肪肝中增加，并随着体重减轻而实现脂肪变性的解决而减少。; T: ]) q* @8 L; _; q( o
在小鼠中，脂肪肝中也观察到肝脏eIF2α磷酸化升高，持续的肝脏eIF2α去磷酸化可减轻hfd诱导的肝成骨病。在小鼠和斑马鱼中，ATF4消融可预防肝骨化，而过表达可促进肝骨化。+ W- W3 T6 b* |. p3 Y1 d4 e' F
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图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599383/
6 O8 X5 a% ?) o1 o6 _, \$ x近日，来自复旦大学的研究者们在Journal of Hepatology杂志上发表了题为“EMC10 modulates hepatic ER stress and steatosis in an isoform specific manner.”的文章，该研究揭示了EMC10以同种异构体特异性的方式调节肝脏内质网应激和脂肪变性。
" W+ o- Q" O4 z6 a内质网(ER)膜蛋白复合物亚基10 (EMC10)与肥胖有关。在本研究中，研究者揭示了EMC10的两种异构体，包括分泌异构体(scEMC10)和ER膜结合异构体(mEMC10)在MASLD中的作用。$ I) \( M" \5 T) I; p
研究者采用多种脂肪变性小鼠模型和HepG2细胞，研究EMC10在调节肝脏PERK-eIF2α-ATF4信号通路和肝成骨病中的作用。探讨scemc10中和抗体对小鼠肝骨化病的治疗作用。在两组MASLD患者中测定了MASLD与血清scEMC10和肝脏mEMC10的相关性。
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/ z% O5 I$ a& _- d; p1 ^' |& j: jMCD喂养3周后，Emc10 KO小鼠肝骨增生加重5 }2 O2 c, `9 U0 h
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599383/6 }/ Z8 q; [: m$ T
scEMC10促进肝细胞PERK-eIF2α-ATF4信号的激活，而mEMC10抑制其激活。在MCD饮食或tunicamycin挑战的小鼠中，Emc10基因敲除加剧，而肝脏过表达mEMC10改善肝脏内质网应激和脂肪变性，突出了mEMC10通过调节肝脏内质网应激在MASLD中的直接抑制作用。1 P' a4 K0 ]8 k- _7 Y0 d
scEMC10的过表达促进了脂肪肝小鼠的肝组织增生，而循环scEMC10的中和则阻止了脂肪肝小鼠的肝组织增生，这表明scEMC10在MASLD中具有进行性作用。临床上，MASLD患者血清mEMC10升高，而肝脏mEMC10降低。相关分析显示，血清scEMC10与肝脏脂肪含量及血清ALT、AST、GGT呈显著正相关，而肝脏mEMC10与肝脏脂肪含量及血清ALT、AST、GGT呈显著负相关。; U' C5 a4 V8 \( J( O
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机制总结图2 g: k. w9 ]3 ?8 `5 I
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599383/
0 E' K) Y! T2 F/ Q9 @" N在本研究中，研究者使用多个肝骨化小鼠模型，结合细胞培养实验，研究了EMC10的两种亚型在肝脏PERK-eIF2α-ATF4信号传导和脂肪变性中的作用，并确定了MASLD与人类这两种亚型的相关性。
$ }8 ~2 O! O$ C& T  D5 j6 W总之，研究者发现scEMC10促进、而mEMC10抑制小鼠肝细胞PERK-eIF2α-ATF4信号的激活及其相关的肝纤维化，这进一步得到临床研究结果的支持，血清scEMC10与人MASLD呈正相关，而肝脏mEMC10与MASLD呈负相关。这项工作区分了EMC10的两种亚型在MASLD中的作用，并确定了scEMC10是MASLD的一个有希望的治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）$ s& G* C0 F, B
参考文献  W- O6 {; ~2 l$ Z2 @7 k' Y
Kuangyang Chen et al. EMC10 modulates hepatic ER stress and steatosis in an isoform specific manner. J Hepatol. 2024 Apr 8:S0168-8278(24)00234-4. doi: 10.1016/j.jhep.2024.03.047.
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