中山大学研究者们揭示了C5a-C5aR1轴促进狼疮性肾炎足细胞损伤

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中山大学研究者们揭示了C5a-C5aR1轴促进狼疮性肾炎足细胞损伤+ e5 b) s9 q9 l' `& e1 J; {
来源：生物谷原创 2024-03-31 10:35  o' [3 u  P+ Y
本研究揭示了一种新的机制，即C5a-C5aR1轴上调Drp1S616的磷酸化促进线粒体分裂，从而促进LN的足细胞损伤。6 A2 x9 {' I: K4 V
系统性红斑狼疮(SLE)是一种以免疫耐受丧失为特征的全身性自身免疫性疾病，导致自身抗体的产生和器官损害。狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)患者最常见、最严重的临床表现之一。尽管近几十年来LN的预后有所改善，但5%-20%的LN患者在10年内进展为终末期肾病(ESRD)，这突显了寻找新的有效治疗LN靶点的迫切需要。+ k6 o7 d) w$ d3 F
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图片来源：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.03.003# |" U4 p- n: L6 m/ p% a1 K9 f5 D
近日，来自中山大学的研究者们在Molecular Therapy杂志上发表了题为“C5a-C5aR1 axis controls mitochondrial fission to promote podocyte injury in lupus nephritis”的文章，该研究揭示了C5a-C5aR1轴控制线粒体分裂促进狼疮性肾炎足细胞损伤。
; q, ?; ]' q! O0 s. X足细胞对维持肾小球滤过屏障的完整性是必不可少的，但在狼疮性肾炎(LN)中它们经常受到影响。在本研究中，研究者表明，足细胞中Drp1S616磷酸化的显著上调促进了线粒体的分裂，导致了LN的线粒体功能障碍和足细胞损伤。2 O2 r2 C. B+ o; R; W, [7 K
抑制或敲除Drp1可促进线粒体融合，保护足细胞免受LN血清的损伤。在体内，对Drp1的药理抑制减少了狼疮易感小鼠足细胞中Drp1S616的磷酸化。当Drp1被抑制时，足细胞损伤被逆转，导致蛋白尿的缓解。在机制上，补体成分C5a(C5a)上调Drp1S616的磷酸化，并促进足细胞线粒体的分裂。9 C  Z% C3 c9 v4 f1 ?" d5 h2 ^' P8 J
此外，C5a受体1(C5aR1)在LN的足细胞中的表达显著上调。当C5aR1被siRNA击倒时，C5a-C5aR1轴控制的Drp1S616磷酸化和线粒体分裂受到显著抑制。此外，用C5aR抑制剂治疗的狼疮易感小鼠显示足细胞中Drp1S616的磷酸化减少，导致足细胞损伤显著减少。总之，这项研究揭示了一种新的机制，即C5a-C5aR1轴通过促进DRp1介导的线粒体分裂来促进足细胞损伤，这可能对LN的治疗具有重要意义。
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人和小鼠LN患者足细胞中DRp1介导的线粒体分裂增加
# p6 }: K1 C( T9 U4 C图片来源：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.03.003; [1 A, G. f. I( b8 f0 |$ V, T8 p
综上所述，研究者确认线粒体分裂是LN患者线粒体功能障碍和足细胞损伤的有力驱动因素。重要的是，本研究揭示了一种新的机制，即C5a-C5aR1轴上调Drp1S616的磷酸化促进线粒体分裂，从而促进LN的足细胞损伤。（生物谷 Bioon.com）
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Baokui Ye et al. C5a-C5aR1 axis controls mitochondrial fission to promote podocyte injury in lupus nephritis. Mol Ther. 2024 Mar 6:S1525-0016(24)00144-8. doi: 10.1016/j.ymthe.2024.03.003.
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