中山大学研究者们揭示了C5a-C5aR1轴促进狼疮性肾炎足细胞损伤

yinfuhua

中山大学研究者们揭示了C5a-C5aR1轴促进狼疮性肾炎足细胞损伤0 T; {4 L/ K; D& b  e2 d
来源：生物谷原创 2024-03-31 10:35
; G# ?' t. A$ M" t本研究揭示了一种新的机制，即C5a-C5aR1轴上调Drp1S616的磷酸化促进线粒体分裂，从而促进LN的足细胞损伤。1 g! |# y9 G) B/ D' I6 v* U
系统性红斑狼疮(SLE)是一种以免疫耐受丧失为特征的全身性自身免疫性疾病，导致自身抗体的产生和器官损害。狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)患者最常见、最严重的临床表现之一。尽管近几十年来LN的预后有所改善，但5%-20%的LN患者在10年内进展为终末期肾病(ESRD)，这突显了寻找新的有效治疗LN靶点的迫切需要。; e1 g' ^9 p( X$ _- e

6 D9 ?: B+ b* l2 a$ U  c) C/ w图片来源：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.03.0034 p9 I# |/ `% U1 b; a. V
近日，来自中山大学的研究者们在Molecular Therapy杂志上发表了题为“C5a-C5aR1 axis controls mitochondrial fission to promote podocyte injury in lupus nephritis”的文章，该研究揭示了C5a-C5aR1轴控制线粒体分裂促进狼疮性肾炎足细胞损伤。
) B, `  s! o4 f( @! a) F, k足细胞对维持肾小球滤过屏障的完整性是必不可少的，但在狼疮性肾炎(LN)中它们经常受到影响。在本研究中，研究者表明，足细胞中Drp1S616磷酸化的显著上调促进了线粒体的分裂，导致了LN的线粒体功能障碍和足细胞损伤。
4 a1 h. V8 i2 G: J抑制或敲除Drp1可促进线粒体融合，保护足细胞免受LN血清的损伤。在体内，对Drp1的药理抑制减少了狼疮易感小鼠足细胞中Drp1S616的磷酸化。当Drp1被抑制时，足细胞损伤被逆转，导致蛋白尿的缓解。在机制上，补体成分C5a(C5a)上调Drp1S616的磷酸化，并促进足细胞线粒体的分裂。% l0 n% D- i$ B: P$ X
此外，C5a受体1(C5aR1)在LN的足细胞中的表达显著上调。当C5aR1被siRNA击倒时，C5a-C5aR1轴控制的Drp1S616磷酸化和线粒体分裂受到显著抑制。此外，用C5aR抑制剂治疗的狼疮易感小鼠显示足细胞中Drp1S616的磷酸化减少，导致足细胞损伤显著减少。总之，这项研究揭示了一种新的机制，即C5a-C5aR1轴通过促进DRp1介导的线粒体分裂来促进足细胞损伤，这可能对LN的治疗具有重要意义。
0 v" |4 k. y9 [( C5 S% D6 J6 v
$ Y+ J5 p5 J7 J" r6 Y0 J人和小鼠LN患者足细胞中DRp1介导的线粒体分裂增加
/ T, m) F% I' A& G) N/ T0 T( L6 O图片来源：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.03.003
& ^# J" x: Y0 ^+ }- G: R9 B综上所述，研究者确认线粒体分裂是LN患者线粒体功能障碍和足细胞损伤的有力驱动因素。重要的是，本研究揭示了一种新的机制，即C5a-C5aR1轴上调Drp1S616的磷酸化促进线粒体分裂，从而促进LN的足细胞损伤。（生物谷 Bioon.com）' o$ i% Y" D; A( q" l. u
参考文献
9 r8 _- v+ l9 i/ e- dBaokui Ye et al. C5a-C5aR1 axis controls mitochondrial fission to promote podocyte injury in lupus nephritis. Mol Ther. 2024 Mar 6:S1525-0016(24)00144-8. doi: 10.1016/j.ymthe.2024.03.003.; ?* O3 P+ ^; n" {8 |
1 y5 X$ K5 t9 C/ Z" m% C: n2 ?