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大脑加压，身体变胖$ f+ ~5 K, W" h7 {7 f
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Ling Yang and Gokhan S. Hotamisligil7 j4 \2 }+ ?3 a8 ]8 l# t
/ ]- l( o4 j5 Q1 S# \0 G9 YCell 135, 20 – 22, October 3, 2008
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) h4 k4 ?# w3 v D3 z+ n* I, ] 肥胖的特征是周围组织中的炎症途径缓慢激活。Zhang等在本期Cell证实，炎症也存在于中枢神经系统，破坏下丘脑活性，导致产生由IKK活化和内质网应力介导的瘦素抗性。
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环境和遗传因子的复杂相互作用可影响肥胖和2型糖尿病的发展。现在已逐渐认识到肥胖的特征是炎症途径的缓慢激活，这种慢性炎症与胰岛素抗性和2型糖尿病有关。尽管这种炎症病原论主要是在周边器官（如在肝和脂肪组织）中进行研究，但在中枢神经系统(CNS)，包括在下丘脑中，也有关于肥胖诱导的炎症变化及其对瘦素和胰岛素反应的影响的研究报告。胰岛素在CNS中的反应有系统效应，下丘脑的正常功能不仅对摄取食物的调节非常重要，而且对更广泛的代谢稳态也极为重要。总的来说，中枢信号可以控制周边组织葡萄糖代谢和胰岛素灵敏度，在肝脏中尤其如此。在大脑中，下丘脑是中枢和周边信号以及激素和营养信号等与营养有关的多种信号的汇集和整合位点。位于下丘脑侧基底部(MBH)的弓状核整合激素信号（如胰岛素、瘦素和脑肠肽）和代谢能源（如葡萄糖和脂类），调节食物摄取和能量平衡。弓状核神经元的调节如果受损，不但会引发肥胖，而且可导致葡萄糖稳态异常，尽管这种神经元功能异常的机制尚不清楚。
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. Z2 Y6 {' a$ d6 w1 k6 h 通过免疫信号或营养激活的炎症信号传导途径可抑制胰岛素反应。这种抑制反应包括C-Jun N端激酶(JNK)等炎症激酶和kB激酶抑制剂(IKKβ)的活化。这两种途径在肝中的活化导致系统性胰岛素抗性，而JNK或IKK途径的抑制使动物免受诱导肥胖的胰岛素抗性和使诱导肥胖的炎症细胞因子不表达。尽管已在肥胖鼠的CNS中检测到炎症改变，但其生物学意义和反应机制尚不清楚。Zhang等在本期Cell中对下丘脑中营养信号和炎症活化及应力之间的关联进行了深入探讨。: ~, E$ Q; q' @- H
4 V/ [6 i, T: w+ Z Zhang及其同事的研究发现IKKβ主要在MBH的神经元中表达，但一般无活性。慢性（食物或遗传性肥胖）或急性（给予葡萄糖或油酸）营养过剩可导致IKKβ/NF-κB活化。有趣的是，营养诱导的下丘脑中IKKβ/NF-κB的活化与MBH神经元中的细胞因子产量大幅增加无关。通过病毒介导的组成型活化IKKβCA的诱导实验，在下丘脑中IKKβ/NF-κB信号传导途径的活化，可导致饲喂了高脂肪食物的小鼠增加体重，加大食物的摄取，并伴随有下丘脑中胰岛素和瘦素信号传导严重受损。这些作者还证实，在MBH中IKKβ/NF-κB途径的抑制可保护胰岛素和瘦素的抗性并维持肥胖。胰岛素和瘦素受体信号传导的负调节与IKKβ介导的SOCS3蛋白的增加有关，SOCS3可阻断胰岛素和瘦素的反应。
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大脑如何诠释代谢过量和存在启动炎症响应的瞬时信号？在周边组织中，当有应力存在时，内质网(ER)干扰胰岛素反应，引发体重增加和2型糖尿病。ER应力启动一个复杂的适应性信号传导网络，也称为非折叠蛋白质响应(UPR)。大量的证据表明，在UPR和由JNK和IKKβ/NF-κB介导的炎症之间有关联。在UPR过程中，PERK介导的翻译弱化导致IκB与NF-κB之间比例的改变，进而导致NF-κB的活化。在ER应力过程中还有一个可与适配体蛋白TRAF2（肿瘤坏死因子α受体结合因子2）结合的UPR调节因子IRE1。TRAF2可进一步介导JNF和IKK的活化。Zhang等目前提供的证据表明，因IKKβ活性增加产生的下丘脑胰岛素和瘦素抗性，可能是因为大脑中ER应力引发的。在食物诱发的肥胖小鼠的下丘脑中，p-PERK和eIF2α的表达有明显增加。有趣的是，IKKβ的活化也可产生下丘脑的ER应力，而在肥胖动物中阻断IKKβ的活性可抑制诱导肥胖的ER应力。使用化学伴侣分子（如PBA和TUDCA）可减轻周围组织的ER应力。Zhang及其同事证实因食物造成的诱发肥胖的下丘脑ER应力可通过摄取TUDCA而受到抑制，由此导致食物摄取下降，体重减轻。这些结果以及所观察到的下丘脑瘦素信号传导共同证实下丘脑ER应力和IKK活化是体内瘦素抗性的中介物质。
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值得注意的是，Zhang等发现ER应力既是IKKβ/NF-κB活化的上游中介物，也是这种活化的结果，因为IKKβ活化本身可在下丘脑中引发ER应力响应。在营养过量时，为什么炎症信号传导下丘脑的ER应力，而不激活广泛存在的细胞因子的生成？不断增多的表明，IKK的活化不仅反映了NF-κB转录的影响，也与在脂肪细胞和肝细胞中不依赖于NF-κB的过程（如IRS-1的抑制）有关。在mTOR-Raptor复合物中可探测到IKK，它的活化与mTOR通过TSC1蛋白的直接磷酸化引发的活化有关。有趣的是，mTOR在胰岛素和瘦素信号传导之间形成重要的分子连接。另外，mTOR的组成型活化启动ER应力，可抑制JNK介导的、IRS1丝氨酸磷酸化引发的胰岛素反应。因此有理由推测IKK介导的mTOR活化可能是下丘脑中IKK诱导的ER应力的产生机制之一。尚不清楚这种机制是否与JNK有关以及这些途径的活化是否可在有不同炎症的下丘脑中产生ER应力。( \" z, u3 c' H' ^
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在下丘脑的弓状核中有两类神经元：（1）人阿黑皮素原“POMC”细胞，可产生“食欲减退”（抑制食欲）神经肽；（2）产生agouti类蛋白和Y神经肽的”NPY/AGRP”细胞，可产生“食欲亢奋”（刺激食欲）神经肽。这两类神经元都表达有功能的瘦素受体。瘦素可直接活化POMC神经元，但阻断产生NPY/AGRP的神经元的活性。另外，NPY/AGRP神经元可产生抑制POMC神经元活性的抑制性神经递质。有人提出在正中隆起旁的弓状核的排列和弓状核中的分泌神经元与循环系统的接触可使该区域对系统中介物（葡萄糖、脂类和细胞因子）更加敏感。另一种可能性是营养诱导的下丘脑ER应力是一个影响神经肽释放的过程，可改变POMC-NPY/AGRP循环，因而可调节食物摄取和能量平衡。5 w. f& A* r5 W5 J h- d9 z3 \
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Zhang等的研究提供了在代谢炎症和由于IKKβ的活化造成的下丘脑功能障碍之间的关键衔接。此外，由IKKβ/NF-κB诱导的下丘脑的胰岛素和瘦素抗性都是通过ER应力介导的。进一步的研究需要找出下丘脑ER应力怎样直接破坏胰岛素和瘦素的信号传导，在有炎症的下丘脑中，哪一种UPR分支得以活化。IKKβ或ER应力诱导的瘦素抗性只限于CNS还是亦可发生在周边组织？ER应力诱导的瘦素抗性可否不需要IKK或是否可通过其他应力/炎症信号传导网络（如JNK）进行？最近的一项体外研究证实，ER诱导的瘦素抗性是由蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）介导的，可通过化学伴侣分子PBA的预处理得以逆转。Zhang等展示了另一种ER化学伴侣分子TUDCA可免除CNS中的ER应力的影响，减轻体重，减少食物摄取。除了已报道的上述化学伴侣分子在治疗胰岛素抗性、脂肪肝和2型糖尿病中的作用，Zhang等的发现展示了用减轻ER应力的药物同时治疗肥胖过程中的瘦素和胰岛素抗性的可能性。* ~* G. B* U P$ }& R9 T1 l @
本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-4-28 21:59
发表于 2010-1-14 15:21
