2018年7月HIV研究亮点进展

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2018年7月HIV研究亮点进展& C+ [7 m- F  I
来源：本站原创 2018-07-30 17:54( R# D) \& p4 I6 B
2018年7月30日/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。
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  |* @  f0 ]0 P! O( @自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，2014年全世界有大约有3700万艾滋病毒（HIV）携带者，大约200万为新增感染者。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。
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: R% w8 T7 @! [8 d+ T" D即将过去的7月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。( Q& J; w7 |4 j; D) Z( s, i
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1.Lancet：重大进展！新的HIV候选疫苗可安全地在健康人和猴子中诱导出强效的免疫反应7 P. ^$ p& C8 A( s
doi:10.1016/S0140-6736(18)31364-3; doi:10.1016/S0140-6736(18)31548-4: p5 r& c) B/ ]
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一项新的研究表明一种实验性HIV-1候选疫苗具有良好的耐受性，并且可在健康的成年人和恒河猴中产生可比较的强效免疫反应。此外，这种候选疫苗能够让猴子免受猿猴-人类免疫缺损病毒（simian-human immunodeficiency virus, SHIV）---一种类似于HIV的感染猴子的病毒---感染。相关研究结果于2018年7月6日在线发表在The Lancet期刊上，论文标题为“Evaluation of a mosaic HIV-1 vaccine in a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2a clinical trial (appROACH) and in rhesus monkeys (NHP 13-19)”。5 q& d: W7 \+ |0 S0 d
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图片来自CC0 Public Domain。: k6 v3 h+ y$ z! G6 y% ]
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根据一项涉及将近400名健康成年人的1/2a期临床试验（被称作appROACH）的结果，一项2b期临床试验在非洲南部启动，旨在确定这种HIV-1候选疫苗在2600名有感染上HIV风险的女性中的安全性和有效性。在持续35年的全球HIV/AIDS流行病中，这是5种仅有的已进展到人体临床疗效试验的实验性HIV-1疫苗概念之一。
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领导这项研究的美国哈佛医学院医学教授、贝斯以色列女执事医疗中心病毒学与疫苗研究中心主任Dan Barouch博士说，“这些结果代表着一个重要的里程碑。这项研究表明这种由Ad26启动疫苗和gp140增强HIV候选疫苗组成的镶嵌疫苗在人体和猴子中诱导出在强度、动力学、表型和持久性上可比较的强效免疫反应，而且也会在猴子中提供67%的抗病毒攻击作用。”
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: q& j- q' S7 c7 x, ^' H/ C他补充道，“这些结果应当谨慎地加以解读。开发HIV疫苗面临的挑战是前所未有的，而且诱导HIV特异性免疫反应的能力并不一定表明一种HIV疫苗将会保护人体免受HIV感染。我们热切期待这项2b期临床疗效试验（被称作HVTN705，也被称作Imbokodo）的结果，这些结果将决定着这种候选疫苗是否保护人类免受HIV感染。”4 p8 k- m; w' e, O1 y" W0 Z" `! Q
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2.PLoS Pathog：巨噬细胞中存在的活跃HIV可能导致认知损伤1 s( k( V! H/ p7 n2 X' e( H
doi:10.1371/journal.ppat.1007061- @  s  p! X' v/ ~, N0 z3 q

6 @, N6 Z5 m' N在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员报道作为吞噬和破坏潜在病原体的大型白细胞，巨噬细胞携带着活跃的病毒，这似乎在感染上HIV啮齿类动物版本的小鼠经历学习和记忆受损方面发挥着关键性的作用。相关研究结果于2018年6月7日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“EcoHIV infection of mice establishes latent viral reservoirs in T cells and active viral reservoirs in macrophages that are sufficient for induction of neurocognitive impairment”。- k$ d+ j* I9 u; A9 o0 O5 X/ d/ E

/ ?1 R4 N/ x# ^, c9 T% k: h1 ^被称为抗逆转录病毒疗法（ART）的药物组合使用已非常成功地抑制HIV给感染者带来的影响。然而，大约50％的长期接受ART治疗的患者仍然会经历与HIV相关的学习和记忆问题。究竟HIV如何导致这些问题仍然是不清楚的。 2 e5 d1 _' z' A! y4 B; _4 N) x% L. x

- @" s) Q; Q1 s6 R7 P' R为了研究HIV在神经认知损伤中的作用，西奈山伊坎医学院的Chao-Jiang Gu及其同事们利用HIV病毒的啮齿类动物基因改造版本（被称作EcoHIV）感染小鼠。他们发现这些小鼠的免疫系统能够抑制EcoHIV水平和EcoHIV并发症；在人类患者对ART治疗作出的反应中，也可观察到类似的效果。与人类一样，这些小鼠也存在着学习和记忆问题。
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这些研究人员发现，与人类相似的是，受感染的小鼠在它们的免疫系统T细胞中携带着潜伏的EcoHIV病毒。然而，尽管这些小鼠具有强大的免疫系统，但是这种病毒也低水平地出现在大脑中，并且在巨噬细胞中发现了积极复制的EcoHIV。当缺乏T细胞的小鼠被EcoHIV感染时，它们仍然存在认知问题，这提示着被EcoHIV感染的巨噬细胞足以导致这种认知损伤。; `. m; t% N) I
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3.eLife：突破！科学家发现HIV免于被宿主免疫系统攻击的新型分子机制
2 B3 N  {' E+ Ndoi:10.7554/eLife.35335
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近日，一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中，来自澳大利亚和美国的科学家们通过研究发现，HIV或能拦截宿主细胞中的一种小分子来保护自身免于被宿主免疫系统所破坏，相关研究或能帮助研究人员鉴别出新型抗病毒疗法靶点来开发新型策略抵御HIV的感染，同时研究人员也希望能够开发出一种新方法来测定新型药物对病毒衣壳的靶向作用效率。" b' S, E  B% y' ]( C( w! B

1 L7 d& t7 h9 K' ^2 T9 I图片来源：UNSW。5 l1 `+ [! g$ I( }+ p
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HIV能够形成病毒衣壳，而衣壳能够保护病毒的遗传物质免于宿主防御机制所破坏，当病毒进入到宿主细胞后，其就能进入细胞核引发感染；这项研究中，研究人员开发出了一种新型的单分子显微技术，利用这种新技术研究人员发现，HIV能够特异性地合并来自宿主细胞的小分子—肌醇己糖磷酸，从而来增强病毒衣壳的功能，这样宿主就在无意间为病毒感染提供了保护性材料，从而就会使得病毒进入宿主细胞核才会释放出病毒粒子。7 f/ w7 h' D7 D# x& i

; n' B8 T6 ?! S, h6 n研究者Till Bocking教授说道，一旦离开病毒，HIV的衣壳在几分钟内就会分崩离析，而我们的策略就是阐明病毒原始的衣壳如何在不离开病毒膜的情况下实时分解的。研究人员通过对病毒进行工程化操作使其携带荧光标记，这样就能利用荧光显微技术来监测病毒衣壳发生的变化；随后研究人员就能够观察到不同分子对病毒衣壳所产生的效应，同时还能精确发现病毒衣壳开始出现“崩塌”的时间。
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4.AIDS：研究发现新的抗体可以防止HIV感染  t- e9 _# o8 t. i
doi:10.1097/QAD.0000000000001857
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" r% p6 o6 H  V7 e- n全世界大多数新发HIV感染病例都是由于粘膜接触HIV病毒而发生的。免疫球蛋白M（IgM）是免疫系统应对感染最先产生的抗体，IgM存在于循环系统和粘液中（分泌型IgM）。来自的德克萨斯生物医学研究所病毒学和免疫学系的科学家们对IgM在预防AIDS病毒感染中的作用进行了研究，相关研究成果于近日发表在《AIDS》上。
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- C3 D  t) u! k7 b! O7 I$ s研究人员通过中和单克隆IgG1抗体33C6-IgG1获得了重组多聚单克隆IgM，并在体外进行了测试。他们通过被动直肠给药使恒河猴接受了重组IgM治疗，随后通过肠道给药使这些恒河猴感染了猿人类免疫缺陷病毒（simian-human immunodeficiency virus，SHIV，携带HIV-1衣壳基因）。
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8 u( ^/ S& s' d2 Q  Z! W5 @( D研究人员发现在体外33C6-IgM可以更有效地捕获病毒，其抑制SHIV感染的IC50值显著低于33C6-IgG1。这种IgM还展现出了更高的亲和力和亲合力。通过肠道给药后，33C6-IgM成功阻止了4只感染高剂量SHIV的恒河猴发生病毒血症（共6只），6只接受33C6-IgG1的恒河猴中的5只在其剂量高于33C6-IgM 5倍时才能达到相同效果，而所有的对照组都患上了严重的病毒血症。用33C6-IgM被动免疫并突破感染的恒河猴，其自身中和抗体反应的早期发展非常明显。" b/ D+ r7 x3 g2 h6 Z
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5.eLife：开发出新的化合物来靶向耐药性HIV突变株
8 J! b9 o% ~) n6 [doi:10.7554/eLife.363400 L* ?% D9 [8 V$ L, p( g& b
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抗逆转录病毒疗法有助于抑制HIV复制及其进展到获得性免疫缺乏综合征（AIDS, 俗称艾滋病），但由于HIV病毒不断产生耐药性，它们的有效性正在不断下降。如今，在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员证实他们新开发出的化合物要比美国FDA批准的药物更好地维持对耐药性HIV突变株的抵抗性。相关研究结果于2018年7月25日发表在eLife期刊上，论文标题为“Structural basis for potent and broad inhibition of HIV-1 RT by thiophene[3,2-d]pyrimidine non-nucleoside inhibitors”。* p) G  W0 ]4 T8 n' K4 Q

9 F9 {" l6 Q- I* R* B9 ]一种新开发出的抑制剂（化合物25a）结合到人HIV逆转录酶上，其中这种逆转录酶是HIV复制所必需的一种病毒蛋白。图片来自Yale University。3 |/ v' \% b4 ^; Q- m9 h
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这些新化合物的作用机制是抑制一种被称作逆转录酶的病毒酶，这种酶对HIV复制是至关重要的。这些研究人员报道病毒晶体结构的高分辨率图像显示这些新开发出的抑制剂结合到与这种逆转录酶的野生型和突变形式上。 7 I: n3 f1 a& v  {$ Y3 r; [! w
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论文第一作者、耶鲁大学诺贝尔奖获得者Thomas A. Steitz实验室博士后研究员Yang Yang说，对这些结构的研究和生化测定结果表明相比于现有的药物，这些新的逆转录酶抑制剂“能够更好地呈现它们的形状”来结合发生突变的HIV逆转录酶。
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6 P- i8 F. X4 d2 R6.JACC：蛋白酶抑制剂会增加HIV伴心衰患者死亡率
2 K! C/ `  Z) t# W( Y6 ydoi:10.1016/j.jacc.2018.04.0834 u" h* @5 {* r+ C) B

$ l! e( M5 P; @: vHIV患者的心衰发生风险会增加。蛋白酶抑制剂（PIs）与不良的心脏重塑和血管事件相关，但PIs在HIV伴心衰的患者中的使用情况尚不清楚。本研究的目的旨在比较HIV伴心衰患者接受包含PIs的治疗和不包含PIs（NPI）治疗的临床特征的差异。# {/ i# T- V& x, d  r0 k
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本研究纳入了394名接受抗逆转录病毒治疗的因心衰住院的HIV患者（平均年龄60 ± 9.5岁，女性占47%，CD4计数292 ± 206 个/mm3），其中145名（37%）患者接受了PI治疗，249名（63%）患者接受NPI治疗，主要终点事件是心血管死亡率，次要终点事件是30天心衰再住院率。分析结果显示，接受PI治疗的患者发生高血脂、糖尿病和冠心病的比例更高，肺动脉收缩压（PASP）更高，左室射血分数更低。随着随访时间延长，接受PI治疗患者的心血管死亡率更高（35% vs. 17%； p < 0.001），30天心衰再住院率更高（68% vs. 34%； p < 0.001）。预测心血管死亡率增高的因素包括PI、冠心病、PASP和免疫抑制。
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0 h# H) ]% L, @1 y* R本研究结果显示，在HIV伴心衰的患者中，蛋白酶抑制剂的使用会增加高血脂、糖尿病和冠心病的发病风险，增加心血管死亡率。/ C" n2 X- W1 y8 g  Z6 L" a- M

& `+ Z  z7 J0 o. }% r/ u$ Q7.美国批准Janssen的艾滋病毒药物Symtuza
1 ?1 h; T& n# U, o- S3 c相关新闻：US approves Janssen’s HIV pill Symtuza) N" n" Y- X! ^9 U0 x6 S, e  k, q
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Janssen的Symtuza已被美国监管机构批准为第一个也是唯一一个完整的，基于darunavir的单片治疗方案，用于治疗成人HIV。根据Janssen的说法，单项治疗方案有能力提高依从性并减轻药物负担。它说："在为提高耐受性和便利性而设计的配方中，darunavir的耐药性已经被证明是有效的防护屏障。"4 |  A* o' p5 `, y3 g
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"作为临床医生，我们可能并不总是能够全面了解患者的健康状况或他们在做出治疗决策时产生耐药性的风险，"北卡罗来纳大学艾滋病研究中心医学教授兼临床核心主任Joseph Eron说。% g; Z. O4 ~( x* E! X

* H* k, h% T- E  n3 v" b( Z"在关键的III期临床试验中，Symtuza成功治疗了那些开始治疗的患者，以及那些在抗逆转录病毒（ARV）治疗中被稳定抑制的患者--包括具有更复杂治疗史或先前病毒失败的患者 - 证明其作为各种患者的重要新治疗选择的潜力。
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该批准是基于两项为期48周的III期研究的数据，这些研究评估了Symtuza与没有抗逆转录病毒史的成人（AMBER）和病毒学抑制成人（EMERALD）的对照方案的安全性和有效性。" h: y" [( [# L* D" k$ {

3 R' l  M2 P6 M; `+ n6 U7 b% I3 q两项试验的结果均显示Symtuza有效且耐受良好，高达95％达到或维持病毒抑制。
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8.Science子刊：新研究有望开发出HIV疫苗% c! R+ e$ g+ A& W- h
doi:10.1126/scitranslmed.aat03814 T* t; ?7 v5 Z4 |0 y, [

: L  Z- t: c% T+ V1 p# [" O虽然HIV流行病已存在数十年，但是迄今为止，还没有人开发出一种有效地预防HIV感染的疫苗。在一项新的研究中，Colin Havenar-Daughton等人尝试着通过探究人初始B细胞（naive B cell）对被称作eOD-GT8的HIV免疫原作出的免疫反应来预测这种免疫原作为HIV疫苗的效果。他们发现多种初始B细胞亚群都能够识别eOD-GT8，而且它们的分子特征与产生广泛中和抗体VRC01的B细胞是非常相似的。此外，他们发现有些初始B细胞亚群甚至能够产生靶向CD4结合位点的广泛中和抗体。
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9.HIV病毒抑制剂PRO 140的最新研究1 P! W0 ]- R# h/ M% \  }
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PRO 140是CytoDyn公司开发的一种新型人源化CCR5单克隆抗体。在PRO 140与现有ART一起皮下注射一周后，病人的平均病毒载量从平均基线病毒载量下降约97％。该试验达到了其主要疗效终点：在一周治疗期结束时，HIV-1 RNA病毒载量降低显著。
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" ?$ U3 {; M$ o5 V* l0 S1 A/ u# ?3 p9 d一项新的艾滋病毒治疗PRO 140的关键性试验结果显示，PRO 140是一种有效的长效治疗药物，与抗逆转录病毒治疗（ART）相结合可有效降低病毒载量。这是一项正在进行的随机，双盲，安慰剂对照试验。CytoDyn总裁兼首席执行官Nader Pourhassan博士表示：“尽管多年来ART已经大幅改善患者病情，但需要新药来提高药效和药代动力学曲线、降低毒性、防止药物耐药性，并提高便利性以促进患者依从性。这些试验结果支持了PRO 140的持续发展，它是一种简单易行，长效的HIV-1治疗方法，与ART一起可以为耐药的患者提供有价值的治疗选择”。( I' M& {. R; E4 q4 D8 n5 f2 s: P
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10.2018 IAS-USA建议：抗逆转录病毒药物预防和治疗成人HIV感染
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2018年7月，国际抗病毒学会-USA(IAS-USA)发布了抗逆转录病毒药物预防和治疗成人HIV感染建议，抗逆转录病毒药物是HIV感染预防和管理的基石，本文是对2016年IAS-USA建议的更新，主要内容涉及抗逆转录病毒治疗的开始，何时以及如何切换，实验室监测等。（生物谷 Bioon.com）
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