癌细胞的发生可能是一种“返祖”现象？

marrowstem

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问一个问题，癌前病变的组织中有没有你认为的非常原始的“瘤”细胞存在？

sunsong7

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marrowstem 发表于 2010-12-19 12:42
! \6 C) ~, G' ?: t3 p回复 sunsong7 的帖子, c+ k; E# E0 q, o# A+ T4 k
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问一个问题，癌前病变的组织中有没有你认为的非常原始的“瘤”细胞存在？

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) V1 y1 f8 {! K# x9 M有的，这就是所谓非常原始的“瘤”细胞就是我说的“内源性iPS”细胞，由于这些细胞无法回到“胚胎性微环境”中“归零”，在非胚胎性微环境遭遇多种命运，其中一条道路就是“返祖”为癌，成为“更原始”的单细胞生命。

sunsong7

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, \$ w. \; ?5 X扩展阅读——生命起源假说与单细胞生物进化为多细胞生物假说
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生命起源假说

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       关于生命的起源，历史上曾经有过种种假说：如“神创说”(认为生命是由上帝或神创造的)、“自然发生说”(认为生命,尤其是简单生命是由无生命物质自然发生的)等。这些假说多出于臆测，已被人们所否定。从近年召开的国际生命起源学术会议提出的研究论文看，当代关于生命起源的假说可归结为两大类：一是“化学进化说”，一是“宇宙胚种说”。细胞的全能性不是动物细胞培养的基础，细胞的全能性是植物细胞培养的理论基础。而动物细胞培养的理论基础是细胞增殖。
* Z  ?2 O0 y, ~% a5 h　　化学进化说主张，生命起源于原始地球条件下从无机到有机，由简单到复杂的一系列化学进化过程。宇宙胚种说则认为，地球上最初的生命是来自地球以外的宇宙空间，只是后来才在地球让发展了起来。 3 M. T1 P* Y1 V8 e1 T8 @7 G
化学进化说
! Z# a; M/ B  S" ~! v2 j　　核酸和蛋白质等生物分子是生命的物质基础，生命的起源关键就在于这些生命物质的起源，即在没有生命的原始地球上，由于自然的原因，非生命物质通过化学作用，产生出多种有机物和生物分子。因此，生命起源问题首先是原始有机物的起源与早期演化。化学进化的作用是造就一类化学材料，这些化学材料构成氨基酸，糖等通用的“结构单元”，核酸和蛋白质等生命物质就来自这结“结构单元”的组合。 1922年，生物化学家奥巴林第一个提出了一种可以验证的假说，认为原始地球上的某些无机物，在来自闪电，太阳光的能量的作用下，变成了第一批有机分子。时隔31年之后的1953年，美国化学家米勒首次实验证了奥巴林的这一假说。他模似原始地球上的大气成分，用氢、甲烷、氨和水蒸气等，通过加热和火花放电，合成了有机分子氨基酸。继米勒之后，许多通过模拟原始地球条件的实验。又合成出了其他组成生命体的重要的生物分子，如嘌呤、嘧定、核糖、脱氧核糖、核苷、核苷酸、脂肪酸、卟啉和脂质等。1965年和1981年，我国又在世界上首次人工合成胰岛素和酵母丙氨酸转移核糖核酸。蛋白质和核酸的形成是由无生命到有生命的转折点。上述两种生物分子的人工合成成功，开始了通过人工合成生命物质去研究生命起源的新时代。一般说来，生命的化学进化过程包括四个阶段：从无机小分子生成有机小分子；从有机小分子形成有机大分子；从有机大分子组成能自我维持稳定和发展的多分子体系；从多分子体系演变为原始生命。
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: d8 f9 F. A) C, Z宇宙胚种说 8 y( Q0 i+ `0 [/ c2 D9 M/ k
      宇宙胚种论认为，地球上生命的种子来自宇宙，还有人推断是同地球碰撞的彗星之一带着一个生命的胚胎，穿过宇宙,将其留在了刚刚诞生的地球之上，从而地球上才有了生命。但是，一些持反对意见的科学家却认为，彗星是带来了某些物质，但那不是决定性的，产生生命所必需的物质在地球上本来就已经存在。5 r) K$ p0 H) b, f; Z2 S
　“宇宙胚种”论是由瑞典化学家、1903年诺贝尔化学奖获得者阿列纽斯于1907年首先提出的，他认为：在宇宙中存在着微生物，这些微生物作为物种的孢子，在太阳光压力的推动下，被送到遥远的宇宙彼方，如果遇到像地球这样的行星，就把生命传播到那里。　
0 p, `5 i/ {  o6 j, r" G. K6 e- }  　过去和现在，已经提出了许多属于宇宙胚种说的假说，如在1993年7月的第十次生命起源国际会议上，有人提出，“造成化学反应并导致生命产生的有机物，毫无颖问是与地球碰撞的彗星带来的”，还有人推断，是同地球碰撞在其中一颗彗星带着一个“生命的胚胎”，穿过宇宙，将其留在了刚刚诞生的地球之上，从而有了地球生命。几年前一位空间物理学家和一位天体物理学家也把地球生命的起源解释为：地球生命之源可能来自40亿年前坠入海洋的一颗或数颗彗星，他们也认为是彗星提供了地球生命诞生需要的原材料(他们将之谓“类生命生物”).。尽管有科学家对此类假说持强烈的反对意见(他们认为：“彗星是带来了某些物质，但它们不是决定性的，生命所必需的物质在地球上已经存在 ”)。尽管诸如此类的观点仍是一些尚需进一步证明的问题，但通过对陨石、彗星、星际尘云以及其他行星上的有机分子的探索与研究。了解那些有机分子形成与发展的规律，并将其与地球上的有机分子进行比较，都将为地球上生命起源的研究提供更多的资料。# \" W6 {- g/ g* j* S- O: t
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单细胞生物进化为多细胞生物假说

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) _2 Z9 c. z. [) @: @& h/ ?6 m+ z群体学说 % r: [( C9 [7 C" Q1 M
1．赫克尔的原肠虫学说。认为多细胞动物最早的祖先是由类似团藻的球形群体，一面内陷形成多细胞动物的祖先。这样的祖先，因为和原肠胚很相似,有两胚层和原口，所以赫克尔称之为原肠虫。 & c7 {) L& e6 U9 o, I6 w" u
2．梅契尼柯夫的吞噬虫学说。该学说认为多细胞动物的祖先是由一层细胞构成的单细胞动物的群体，后来个别细胞摄取食物后进入群体之内形成内胚层，结果就形成为二胚层的动物，起初为实心的,后来才逐渐地形成消化腔，所以梅契尼柯夫便把这种假想的多细胞动物的祖先叫做吞噬虫。
7 n! G- [- Q! J' i2 n8 {" p3．Barnes（1987）认为，团藻样动物虽被作为鞭毛虫群体祖先的原型，但是这些具有似植物细胞的自养有机体不可能是后生动物的祖先，超微结构的证据表明，领鞭毛虫类原生动物更可能是后生动物的祖先。领鞭毛虫有些是单体的，有些是群体的。   T& [& A/ K8 _$ O) D! z+ \4 y! S- k8 z
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合胞体学说 : R2 T9 b/ B: X' R- k
这一学说主要是由 Hadzi（1953）和 Harsan（1977）提出的，认为多细胞动物来源于多核纤毛虫的原始类群。后生动物的祖先开始是合胞体结构，即多核的细胞，后来每个核获得一部分细胞质和细胞膜形成了多细胞结构。对该学说，持反对意见者较多。
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共生学说
0 J. a- L9 q' y- ~该学说认为不同种的原生生物共生在一起，发属成为多细胞动物。但对于不同遗传基础的单细胞生物如何聚在一起形成能繁殖的多细胞动物？在遗传学上难以解释。
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marrowstem

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你的意思“内源性iPS”细胞就是肿瘤细胞的前身，那它与肿瘤干细胞又有什么区别？与组织内原本存在的干细胞又有什么区别？它来源于正常体细胞的返祖还是来源于组织干细胞的异常分化？

marrowstem

另外你也许知道，绝大多数的癌前病变是不会发展为恶性肿瘤的（90%以上），我们每天在日常工作中就是这么对患者说的，又有一半多以上是会重新恢复正常的，那么你说的这些“内源性iPS”细胞又到哪里去了？

marrowstem

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另外允许我要说的是，至今我都无法理解你说的“内源性iPS”细胞到底是一种什么样的细胞，难道它就是为了产生肿瘤而存在的吗？个人认为iPS细胞在体内是无法产生的。% l& O) f) h! {
      目前认为iPS细胞具有致瘤性，并不是他本身就是多么含有恶性含义的意思，而是因为他具有多潜能性，所以在分化和增值时存在产生突变的可能几率，这对其他干细胞移植也是一样的，存在瘤变的几率，而并不是iPS细胞特有的一个特性。/ k* D; }& {/ [: f
      也许你可以看看文献，iPS细胞是不是象肿瘤细胞一样染色体是已经突变了的？如果是这样，那它就不应该称为iPS细胞，直接叫肿瘤干细胞或肿瘤起始细胞得了，而事实上，目前已知的iPS细胞基本上都要提到是karyotypically normal 的。

sunsong7

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marrowstem 发表于 2010-12-19 16:26 + L5 X- ~4 E1 s; D# d  }9 o
另外你也许知道，绝大多数的癌前病变是不会发展为恶性肿瘤的（90%以上），我们每天在日常工作中就是这么对患 ...

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前面帖子已经回答了这个问题，“内源性iPS”可能有几种命运，多数情况下是不会恶变的，恰如你说的“iPS所以在分化和增值时存在产生突变的可能几率”，“返祖”只是内源性iPS无数个选择中的一个。' j: d5 M! e& N& a2 o
细胞也具有社会性，干细胞在体内的行为可以用社会行为学的的一些准则来解释，我倾向于环境决定论的一些观点：人之初，性本善，性相近，习相远；用现代语言解释就是
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环境影响行为——行为养成习惯————习惯塑造性格——————————————性格决定选择——————————————选择决定方向
7 m: t9 t) P2 }# e4 x+ C, g  ~恶劣的niche———影响成体干细胞———质变为“内源性iPS”————多种选择：被清除、凋亡、分化、增生、恶变等等—————癌细胞是iPS决定“返祖”的方向性选择. d7 S/ |! A5 `7 \4 ^* _
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另外本人认为不存在所谓的“肿瘤干细胞（CSC）”，而“肿瘤起始细胞（CIC）”则是出现在错误微环境中的正常成体干细胞，在不断强化的错误刺激信号刺激下应激反应累积后偶然蜕变为“内源性iPS”，在它非胚胎性微环境中无法“归零”但有多种方向性选择，进一步蜕变为癌细胞之前和正常干细胞并无二致，如果CIC误读为CSC会将肿瘤治疗引向歧途，好比警察在敏感地区抓到一个“有作案动机”的嫌疑人被法院判为“有罪”一样...- f9 x, [% u6 n

marrowstem

回复 sunsong7 的帖子7 ^; `) y# [; J; @
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      谢谢！我基本看懂你的意思了，“内源性iPS”在蜕变为癌细胞之前基本上与正常干细胞并无二致，之所以发展或产生癌细胞是因为微环境影响的结果，不知我这样理解对不对。
, q0 ^; G3 [% b/ e0 \/ ^2 N      那我要说你命名这种细胞为“内源性iPS”是不对的，iPS细胞的意思是诱导多潜能性干细胞（induced pluripotent stem cells），这种多潜能性是由有所分化的体细胞（成纤维细胞、淋巴细胞等）被诱导出来的，所以称为诱导多潜能干细胞，此理论最本质的核心内容是体细胞逆分化形成具有干细胞性质的多潜能细胞。而你所指的这种细胞是来自正常成体干细胞，根本不存在有诱导多潜能性干细胞的含义和演化过程，是正常干细胞发育下游的细胞。& }( `, K; D$ X# K* L1 Y, C1 r
    个人认为也许应称为癌前干细胞更合适，但回过来想想还不如称他们为肿瘤干细胞或癌症干细胞来的更为恰当，体内iPS细胞这个概念根本不能反映出你要表达的这种细胞的含义来，是不是？还是称他们为肿瘤干细胞吧，这个概念提出的出发点就是为了反映他们是肿瘤细胞产生的源细胞，但又与肿瘤细胞不同，因为他们是具有干性的肿瘤细胞，是肿瘤发生和发展的根源。

sunsong7

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回复 marrowstem 的帖子) S5 n0 H. j: C  S# [$ _. l

7 \. p" f' h6 h8 c1 s" ~* q# s5 {: B/ Y谢谢，“内源性iPS”说法的确不大准确，没有找到很合适的术语来定义之前权且先把它称作癌起始细胞（CIC，cancer initiating cell）吧，我想表达的意思是这种细胞是由正常成体细胞在体内为环境中发生了调控异常，启动了干细胞的全能性（一种返祖现象），具有正常胚胎干细胞的表型和分化特征，这和用病毒或miRNA等诱导产生iPS情况非常类似。2 R! b4 v, W- C5 n$ d) v$ n
癌症干细胞（CSC）有特定的肿瘤标志物，在体内倾向于转化为肿瘤；
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癌起始细胞CIC，“内源性iPS”）是一种类似于胚胎干细胞的细胞 ，只是在非胚胎微环境中无法实现“归零”，其前途出现了多种分化方向的不确定性，可以正常分化，也可以继续发展为癌细胞。
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2 e& p+ }: L& H- P; T: y癌起始细胞（CIC，“内源性iPS”）的临床意义在于CIC和正常的ES没有本质区别，寻找癌症干细胞（CSC）特异性标志物是徒劳的，对于癌症的早期治疗研究应从发育学角度改善微环境方法控制CIC的分化方向或逆转肿瘤下手，胚胎干细胞在体内癌转化特性的研究也有助于癌症发生的早期控制。

marrowstem

: O( b. Z' Q& R8 Y' N9 A
$ x" v- u! p+ J: o回复 sunsong7 的帖子5 L& ?! A8 l$ J* B$ E
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如果正如你所说的癌起始细胞（CIC，“内源性iPS”）和正常的ES没有本质的区别，而且他也没有特异的细胞标志来与正常的干细胞进行区分，那么你不觉得作这个CIC的命名是没有任何意义的吗？，是徒劳的吗？因为他即不解决任何问题、也不会产生任何问题，直接叫他干细胞不就得了，而如果称这种细胞为癌起始细胞，不仅是多余的，而且把正常的干细胞也毫无缘由的概括进去了，那不冤枉了正常的干细胞吗？
' ^" ?: I1 I) }     癌起始细胞这个概念早就有人提出并在当前各种文章中是一个广泛引用并被认可的称呼（目前比肿瘤干细胞来的更为有市场），但他们命名的肿瘤起始细胞可能不是你所认为的一种与正常干细胞没法区别的细胞，他们与干细胞是有本质区别的，而且随着病情发展他们还可以进一步的clone evolution，如果你愿意，不妨看看Sean Morrision的一篇综述，他对肿瘤干细胞和肿瘤起始细胞有很好的理解和阐述：/ C% d: z+ c2 z2 i% Y