《Nature》：iPSC引发自体免疫排斥反应

sajiemeian

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细胞海洋

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细胞海洋

科学网
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3 R2 r. |$ g2 `, p3 Y" m来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员在5月13日《自然》（Nature）杂志上发表的一篇文章中称他们在小鼠中证实将诱导多能干细胞（iPSCs）分化生成的多种组织移植至动物体内会产生快速的免疫排斥反应，即便iPSCs的起源细胞来自于移植小鼠本身。一直以来，大多数科学家们都认为来自于个人自身组织的重编程细胞能够被安全地移植到同一个体体内并能避免排斥反应。这一研究结果或将对再生医学领域造成巨大的震动。" N$ |( h% \. m5 h/ v9 P; `: j6 ?: H

4 G2 M* k# `' ^: [. Z领导这一研究的是加州大学圣地亚哥分校的徐洋（Yang Xu）教授，其1989年毕业于武汉大学，之后赴美求学，获得哈佛大学的博士学位，并在麻省理工学院完成博士后的研究工作，目前任加州大学圣地亚哥分校生物系终身正教授，以及国家自然科学基金海外评委。0 w/ H0 l) @6 E$ U( N

5 v) f; f  }5 a+ u& ]2 }“这是一个令人惊讶的研究发现，它或将扭转整个再生医学领域的研究工作，”英国牛津大学的免疫学家和干细胞生物学家Paul Fairchild发表评论说。
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1 o* |) ?6 j5 A/ E( P在这篇文章中，徐洋的研究团队将小鼠的胚胎干细胞和小鼠iPS细胞移植到了提供起源细胞的小鼠体内。研究人员发现移植的胚胎干细胞在小鼠体内形成了畸胎瘤。然而相比之下，由于受到宿主免疫系统的免疫攻击或免疫排斥，大部分的iPS细胞未能在小鼠体内形成畸胎瘤。5 h; [' w! X7 P% b8 z" {9 T

# j. d& z- k3 C: `6 @“科学家们原本期望能将来源患者自身的iPS细胞移植到患者体内，这一研究论文的结果表明一切可能并非如此。”耶路撒冷希伯来大学的干细胞生物学家Nissim Benvenisty说。) B& A+ }. F1 q5 D/ f& F9 T1 V% T$ R

+ E, H# s$ F$ i5 y/ l研究人员发现相对于胚胎干细胞形成的畸胎瘤，由iPS形成的畸胎瘤中的某些基因呈高水平表达。其中的Zg16及 Hormad1两个基因的异常表达可直接导致遭受特异的免疫攻击。徐洋表示这些基因在正常情况下处于关闭状态直至胚胎开始对自身组织形成免疫耐受为止，如此就能确保它们不会被宿主所识别。而iPS的重编程程序有可能改变了这些基因的正常表达。
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然而徐洋的研究发现对于iPS研究领域的科研人员而言未必是悲惨的消息。
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: ]& M0 X; M. e) g长久以来，科学家们在开展iPS研究的过程中把iPS衍生获得的终末分化细胞例如神经细胞或心肌细胞移植到小鼠体内，证实它们不会引起免疫排斥（但事实上其中的大部分实验都是在缺乏功能性免疫系统的小鼠上开展的）。并且科学家们在设计治疗方案时大多是提出每次将一种由患者自身皮肤细胞生成的分化细胞移植回患者体内，而非畸胎瘤中混杂的多种分化细胞。7 Y; D8 |, D; T* z$ {" q

' g/ w! b3 h+ |2 G徐洋及其他的研究人员并不清楚纯化的iPS衍生分化细胞是否会受到免疫排斥，或是这一类问题是否仅特异地存在于未分化细胞中。
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9 _# A! w  k1 K' f“徐洋的研究还并不能完全地反映临床情况，”Fairchild说。" [# `+ R3 ~" ]- s- e  g# Y  M7 h
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Fairchild指出在徐洋的研究中采用的iPS细胞来源于胚胎皮肤细胞，而非成人皮肤细胞。或许相对于成体细胞，不成熟的皮肤细胞更有可能启动免疫反应。此外他还补充道目前尚不清楚畸胎瘤中哪种细胞引起了免疫排斥，以及人类细胞是否会以相同的方式产生反应。Fairchild认为徐洋的论文有可能使整个再生医学领域蒙上不必要的阴影。
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4 }8 y  g: k) Q) N0 K斯坦福大学的移植生物学家Joseph Wu也认为这一论文或有可能引发科学界对于iPS细胞源性患者特异性移植产生更多的监管忧虑。$ K/ [: ^7 g9 r$ p
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近期在这一顶级期刊上接二连三地发表了一系列的研究论文指出相对于胚胎干细胞，iPS细胞或许包含着更多的遗传缺陷。美国食品和药物管理局(FDA)在今年三月马里兰州贝塞斯达的会议上聆听了科学家们对于iPS细胞中遗传变异的关注。# a7 P) ]# a* J
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徐洋认为公司并不会对开发患者特异性iPS治疗产生兴趣，而他们更有可能将焦点关注在可在大多数人中运用的细胞治疗上，因为这种疗法均需要抑制患者的免疫系统即可。5 @" ^$ j% x& _4 s

9 d' n0 [  f  e( M3 J9 }6 d: {) N. ^“这些研究发现的整体意义在于促使人们开展更多的研究工作去检测iPS细胞是否具有免疫豁免特性，”徐洋说。
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1 B( {9 d, Y5 H# o# E4 v8 e& J; ?! ?徐洋表示在接下来的研究中他的研究团队将进一步检测确定畸胎瘤中的哪一类特异细胞在何种条件下启动了免疫排斥。研究人员利用两种不同的方法来生成iPS细胞，他们证实这两种细胞在启动免疫排斥上只显示了轻微的差异，这或许表明重编程的方法对于避免免疫排斥可起到微调的作用。
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“我们认为iPS技术还需要进一步地改良以尽量减小iPS细胞与胚胎干细胞之间的差异，从而确保iPS细胞能够运用到人类疾病治疗中去，”徐洋说。（生物谷Bioon.com）
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生物谷推荐原文：
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# ~8 C7 t9 ^* V9 X4 RNature   DOI:10.1038/nature10135
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" X! H; D) h0 _# t1 s1 y: @Immunogenicity of induced pluripotent stem cells
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Tongbiao Zhao; Zhen-Ning Zhang; Zhili Rong; Yang Xu2 x# ^4 C3 W" n8 n/ V$ p
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Induced pluripotent stem cells (iPSCs), reprogrammed from somatic cells with defined factors, hold great promise for regenerative medicine as the renewable source of autologous cells1, 2, 3, 4, 5. Whereas it has been generally assumed that these autologous cells should be immune-tolerated by the recipient from whom the iPSCs are derived, their immunogenicity has not been vigorously examined. We show here that, whereas embryonic stem cells (ESCs) derived from inbred C57BL/6 (B6) mice can efficiently form teratomas in B6 mice without any evident immune rejection, the allogeneic ESCs from 129/SvJ mice fail to form teratomas in B6 mice due to rapid rejection by recipients. B6 mouse embryonic fibroblasts (MEFs) were reprogrammed into iPSCs by either retroviral approach (ViPSCs) or a novel episomal approach (EiPSCs) that causes no genomic integration. In contrast to B6 ESCs, teratomas formed by B6 ViPSCs were mostly immune-rejected by B6 recipients. In addition, the majority of teratomas formed by B6 EiPSCs were immunogenic in B6 mice with T cell infiltration, and apparent tissue damage and regression were observed in a small fraction of teratomas. Global gene expression analysis of teratomas formed by B6 ESCs and EiPSCs revealed a number of genes frequently overexpressed in teratomas derived from EiPSCs, and several such gene products were shown to contribute directly to the immunogenicity of the B6 EiPSC-derived cells in B6 mice. These findings indicate that, in contrast to derivatives of ESCs, abnormal gene expression in some cells differentiated from iPSCs can induce T-cell-dependent immune response in syngeneic recipients. Therefore, the immunogenicity of therapeutically valuable cells derived from patient-specific iPSCs should be evaluated before any clinic application of these autologous cells into the patients.0 L9 Z4 h9 h/ F; m
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chips100

ESC是没有或免疫原性很低，分化后免疫原性升高。如果这样的话 ，iPS在干性阶段不能用，那分化后就更可能被排异。转分化看来有点市场了，毕竟保存的，记忆的多，但是会不会抹掉，需要验证一下。相对而言，iPS回到干性，虽然有点表观记忆，是否还需要阳性阴性的选择。如果是，那走的路可能就有点长了。是否需要在体外模拟豁免过程？免疫界发展到现在一直没什么大进展，可能要有个革命了& i7 Z8 }0 Y3 j$ H

干细胞狂想

iPSC挑战上帝之手，不知道未来会发展成如何，有没有将iPS 与ES基因表达谱做个比较分析啊？

sunsong7

干细胞狂想 发表于 2011-5-20 18:36
# K9 `- i, l' S' P5 [* ]+ m: ziPSC挑战上帝之手，不知道未来会发展成如何，有没有将iPS 与ES基因表达谱做个比较分析啊？

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hES和iPS细胞的基因图谱比较（大略）http://www.stemcell8.cn/thread-35995-1-1.html
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starlj

这个实验结果比较有意思，虽然会加大iPS走向临床应用的难度，但总体上讲还是加深了对iPS细胞的认识。同时也为iPS技术或者自体细胞移植治疗设立了以前没有想到过的鉴定指标。8 }9 Y0 Q! n- v4 P
个人感觉有几个问题需要关注：+ K  o. L* y7 B
其一：文章中提到的同种品系ES细胞并没有出现免疫排斥，而自体iPS细胞居然出现排斥。这说明了iPS细胞与ES细胞还是存在差别。但这种差别，可能是人为因素。比如iPS细胞的质量问题。文中采用的iPS细胞系，并未告诉是否可以出现生殖系嵌合。重编程是一个漫长的过程，此间产生的不同的iPS克隆之间特征都可能不一样，所以才需要一系列的鉴定手段来判断一株iPS细胞是否是与ES相似。文中的鉴定仅仅到了嵌合鼠。如果有生殖系传递或者四倍体互补的鉴定，将更能说明问题。作者应该加大样本量，采用高质量的iPS细胞系来做免疫试验，才能更有说服力。
5 ^8 Q% n1 l0 T其二：文章中的iPS细胞系来源是B6小鼠的MEF细胞。MEF制备过程决定了不可能有相应的小鼠出生，也就是说iPS细胞与最终做免疫试验的小鼠并不是真正的一样，只能说是同一个品系来源。最严格的实验应该采用B6小鼠的成体细胞，比如鼠尾间成纤维细胞TTF来进行重编程。然后将得到的高质量的iPS细胞（经过生殖系传递或四倍体互补鉴定）在TTF来源小鼠身上做免疫试验。如果在这样的条件下仍然能发生免疫排斥，则说明了重编程过程的发生免疫原性改变的问题。
, @4 g( t5 F4 B& Z6 D. w% e5 `! L其三：不排除的确是因为文章中所说的部分基因的异常表达导致immunogenecity shifting。如果说这些基因真的与immunogenecity shifting有关，倒也可以看做是免疫学的重要进展。说明某些基因的异常表达式可以导致个体免疫原性的变化。但这种变化是由于重编程的不完全、记忆还是分化过程中的其他因素引起的呢？
7 ]+ I& J: M1 N/ `+ R总之，该实验存在一定的背景上的干扰。但发现的现象需要重视，机制需要阐明，才能为iPS走向临床，或者说细胞治疗走向临床提供指导。
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quduck

干细胞从发现到现在走了多少年才被批准用于临床？而且现在还在无尽的研究。
5 Q# ?# W" L: ^/ y3 L0 T而iPS 才几岁，过程总是漫长曲折的，没有足够的时间和工作是无法下结论的。

tpwang

quduck 发表于 2011-5-25 11:34
7 r  Q: n, ]$ J+ O. U9 J7 u  S  F干细胞从发现到现在走了多少年才被批准用于临床？而且现在还在无尽的研究。! D/ ]9 I( s" F$ A0 G' k$ O; l
而iPS 才几岁，过程总是漫长曲 ...

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此话有理。
* Y8 m& n; Q0 g/ K! z3 n* o; i; U. @9 l; p9 Z
不过，这里的情况是iPSC毕竟与其他干细胞类别不一样，期待高，也就影响大。所谓爱之甚切，责之甚严。也是情理之中的事情。
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JOEL

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4 t! u9 Y4 X/ L  v& d1 YAgree with your commnet.4 o+ z" f" {, R1 s
In the the theory of "99% vs. 1%" in the genetic expressions of iPS, the reality that the 1% seems to have become the dominant force. It is really a significant negative message. The worrying in the field is reasonable obviously.