干细胞生物学研究还在一个“黑箱”里探索

marrowstem

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       年关将近，包括Nature、Science等世界顶尖杂志照例对2014年的科学成就进行了回顾性的总结或评论，毫无疑问干细胞仍然是所有选择中不二的主角，但今年的干细胞生物学研究却上演了一出很大的闹剧，收视率不亚于一场好莱坞的大片。这场闹剧的主角是日本美女小保方晴子，情节起伏震荡，现在这场科学闹剧差不多要谢幕了，这个年轻的“学术女神”将被驱除出干细胞研究的舞台（博士学位被“有条件”的取消）。有人又说这是一场完全的科学悲剧，他的老板笹井芳树选择了自杀谢世，有如日本武士道精神的“刨腹自杀”，而他的美国导师，哈佛大学著名的组织再生学家查尔斯·瓦坎蒂教授选择了辞职。12月19日，这个震撼2014年整个学术界的悲剧画上了句号，尘埃落定、曲终人散，但人类对干细胞的兴趣依旧，对干细胞生物学的研究依然会如火如荼地进行下去，不会亚于对抗肿瘤研究的战场规模。
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       我觉得我们不应该过度谴责日本美女小保的这种“学术丑行”，原因是我们现在对干细胞生物学机制的理解几乎还处在一个“黑箱”状态，细胞重编程是怎样发生的、干细胞是如何不对称分裂的、还有干细胞的巢又是怎样一个niche等？原来我一直奉行的观点是“灰箱”水平，但近来看到的几项同行公开发表的work，使我对干细胞生物学的研究持有更谨慎的观点。他们是干细胞具有惊人的异质性和Nature上刚有人写的重编程的黑匣子一文。
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       虽然人类在350年前就看到了细胞的真实面目，并早就明了细胞是生命体组成的基本结构单位和基本功能单位，而且对细胞内部各种细胞器的组成和功能都有了充分的认识、对各种基因和蛋白的认识也深入到分子水平、细胞核内30亿个碱基的排列顺序也已搞了个清清楚楚，每年产生的信息完全可以用海量来形容。2 e( Z& V5 A- X0 z! I( r
      但当回到细胞这个平台来看，事实上我们对干细胞的理解几乎还是“完全无知”的。虽然John Gurdon在上世纪60年代通过核移植克隆了新的个体，从遗传角度而言完全相同的青蛙；Ian Wilmut也做到了，他在1996年使用一个成年哺乳动物细胞克隆出了多利羊；2006年日本科学家Yamanaka更是神奇，仅通过四个因子使成年体细胞“返老还童”，诱导出iPS细胞来。更为惊奇的是，现在这项技术已经发展到不需要任何因子的诱导，仅改变物理因素也能使体细胞产生出所谓的多潜能性来。2012年John Gurdon和Yamanaka也因此获得了诺贝尔奖。
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2 J, U. a& {0 `% o$ t       但事实上没有人知道这是如何发生的，我们只知道已分化细胞参与进来，多能细胞在另一端就出现了，产生的干性细胞有的还有“原始组织记忆”，这之间到底发生了什么，谁也不知道，这是生物学上一个令人费解的黑匣子。但这显然不是魔法，这里面肯定存在一个机制。但要打开这个黑匣子，目前看来很难很难。这就是我说现在的干细胞生物学研究还在一个“黑箱”里探索的原因，当然这仅是我个人的一个观点。
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100RMB

细胞被认识已经300多年了，作为生命体基本的组成单元存在似乎没有争议，然而另一方面是否也是因为我们对亚细胞及其以下结构的生命活动形态的认识还是非常不够。如果从化学物质组成的角度来看，细胞足以构成一个复杂的“生态系统”。打个不恰当的比方，就像“鸡-蛋-鸡-蛋”，以“快进模式”很轻松我们就可以实现循环往复，但是具体到每一个过程中其实都是不可逆的存在，这是和爱因斯坦的相对论一致的。应用的关键是破解黑匣子，破解黑匣子的关键恐怕是要“亚细胞、超细胞及更精细结构在细胞内时空演变规律的认识”。不过，以经验为基础的应用似乎是可以超前很多年的，如果利弊可以权衡和控制的话。

abgg

回复 marrowstem 的帖子0 p* \) v4 N2 H$ C( ?" B. W* {3 w# N

3 X$ ~/ s2 ^/ K( C& ?6 T! z" w% F是的，应该有更好的研究手段，可以量化的手段来明确界定。

leeky10

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回复 jiluzhang123 的帖子1 V/ v- H( I8 m, d" d% ~

2 O/ G" N6 O3 a/ G/ Z中国就是这样的政策和观念，想做又不敢做，都是处于矛盾之中，当然也不排除放宽政策的同时会出现怎么样的问题，可大可小的，站在普通群众的角度，当然希望这个领域能有突破性的发展，这对未来人类健康是一种保障。但过程中可能也要付出不小的代价。

jiluzhang123

回复 leeky10 的帖子
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1 G" o: ^! o4 g* Q) `或许国家可以在谨慎中放宽政策，这样将更有利于这个领域的发展。7 `& _5 V7 d9 e, c6 B( E& ~' o  Z( Q

youzi821

个人感觉干细胞其实和肿瘤发生可能在机理上有某种联系。只是这种关系人们现在还没有发现和理清，一旦机制找出，干细胞用于治疗癌症指日可待。

aochongyu

tpwang

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这个“重编程”的机制是什么，这恐怕还是次级问题。顶层问题大概是个理论上的哲学问题，即我们观察到的“人为”现象，到底是个生物奥秘本身隐含的内在存在，或是一个在特定条件下人造的假象，或者是介于两者之间：逻辑与条件是存在的，而只有靠人工捏出来，所谓“人补造化天无功”。
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当然，在目前的条件下，这个问题的回答只能倒回来靠”科学“来帮忙。但倒过来说，”哲学“层面的定位，会很大程度上左右”科学“的帮忙的效果。这大概是个悖论。8 }! p7 L. Z  S; c! `6 G' N' x
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无论是隐含的逻辑，假象，或者人与自然的合作，都可以有所谓的”机制“，但机制的”范式“大概会不同。比如，有可能是个随机现象，有可能是多因素的复杂动态系统，有可能是可控因素的线性关系。这后一条思路，是现代reductionism的直觉、惯性与理想。而且，从重编程的实用目的与动机而言，只有这后一条才理想，才最有可能达到所谓的实用标准，而不超出大家的承受度。
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如果这些讨论有部分的真理在内，干细胞重编程机制的研究大概不能只靠现有生物技术与思维来突破。这么些年的努力与成就，在这些基本的概念上仍是一笔糊涂账，恐怕只能说明路子不对。
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+ U$ F2 I# o" `6 u6 g还有一种潜在的实用逻辑，亦即只要能达成一定程度的实用突破，反过来有可能提供机制的解决之道。但，能吗？单从越研究未知现象越多，越开发不确定因素越多来看，不太乐观。
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' W" M. B9 V# Y" I9 y9 l也许批量高效均一稳定地重编程再编程，就不是一个可行的方向。这个重编程现象，也许是有其他用途的，只是一个表象。
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不知道了：）

leeky10

干细胞临床研究也是停滞不前，有些效果是没办法用医学原理来证明或者检测，如果国家放手去做，转分化、去分化、逆分化及跨胚层分化的现象会更加混乱，加上一些商业炒作与夸大，更是混乱了这个概念，这些还都需要用更多的数据去证明。

EniceAn

干细胞药物的审核难点就是LS说的啊，理论与应用的鸿沟，原理不清楚，药物很难通过审批，即使试验显示有效。。。。