癌肿还源——退化论之说

marrowstem

% `* b% L* H  \: |2 d( O/ g  U
4 a8 Y$ o) y7 I3 \" ^' `8 E癌肿还源
: |# b  [6 Z! D& n——退化论之说% U- a5 Z) @7 N4 I8 g+ B! i
- e3 [6 S  I$ d: ]: t
       癌症是一种古老而神秘的疾病，数千年来，与人如影相随；到了近现代，随着人类寿命的提高、生活方式的改变及环境污染的加剧，癌症更是如鬼魅般呈现，发病率呈现节节攀升的趋势，目前已成为威胁人类健康的第一杀手，是当代没有大规模战争情况下当之无愧的人类最大敌人，尤其是中晚期肿瘤，由于其极高的致死率和致残率，在治疗上往往显得束手无策，导致人们一提起它就会“谈癌色变”，因此有人甚至把癌症描述为“我们这一时代的典型瘟疫”，是这个时代名副其实的众病之王！
. c9 L0 r: j: V% G$ m       那么到底癌为何物？目前所知道的是，癌症（Cancer），其实就是生命体的一部分的生长失去控制，表现为异常的细胞无序增长而形成的恶性瘤体（Tumour）。大约在150年前，由于显微镜的发明，德国科学家威尔肖第一次看到了癌细胞的狰狞面目，这大概也是人类历史上首次近距离的观察癌症。与正常的细胞相比，癌细胞的核变大且扭曲变形，癌组织更是变得杂乱无序（正常组织的结构排列往往是非常有序），且癌细胞的生长失去方向、没有极性；另外癌细胞分裂旺盛、生长活跃，研究证明癌细胞更是具有分裂永不停止的特性。因此概括起来，所有的癌症都包含了一个基本的共同特征：癌肿就是异常细胞的失控生长和无限止地增殖所致。) @( q: B$ J: ?5 a) `! Q' W' Z
       那么癌症又是如何形成的？作为疾病之王，癌肿也是发生在细胞基础上的一种疾病，且与正常组织的细胞来源一样：细胞来自细胞（omnis cellula e cellula），癌细胞也同样通过一分为二的细胞分裂方式产生。那么正常的细胞怎会产生异常的癌细胞的呢？这其中的原因可谓错综复杂，往往是各种内因和外因互相影响、交互参杂的结果，其中的机制则涉及生物学最本质的核心内容——细胞的增值和分化机制。4 v/ x% p" W6 D; o$ q' m
      下面通过肿瘤如何发生、怎样发展和最终如何走向来一步步地阐述癌肿如何还源，癌细胞如何演化之路。归纳起来，这其实是一条癌细胞钻进死胡同的不归路，一条在分化水平上癌肿克隆的退化之路、殊途同归之路。+ P1 U1 I+ o& v4 q/ w

marrowstem

* ?* F9 t- m8 R& P: |9 J% R: ^
1 }& ]# }" E( ]# f7 l

: m0 Z! ~3 R8 M: c9 W瘤之单克隆生, w4 Q7 l( o1 o7 ^1 |

& h% n  Z5 p- Z, {       近半个世纪以来，分子遗传学的力量催生了新的有关细胞生物学的观点，目前可以明确的是，癌症的发生是因为正常人体中的细胞受到各种致癌因素的影响，组织中的细胞如果无法再维持其正常的生理功能，就会导致癌细胞的产生。且进一步的研究又认识到各种致癌因素影响的是细胞核内染色体上的DNA，导致碱基序列的改变及随之形成的相应基因突变。但要提醒注意的一点是，通常情况下癌症的发生决不单靠一个基因的突变就能导致的，而是往往需要多个相关基因的累积突变，尤其是关键性的癌基因激活和抑癌基因的失活突变发生，其中每一步的突变可以说都是一个癌变演化的步骤。
4 D# B  j9 d8 M! V& \2 N       另外，细胞遗传学的研究证明，肿瘤是由一个转化细胞的不断增生繁衍而来，即肿瘤的形成是一种单克隆性生长方式，而非多克隆性增生产生，如对子宫平滑肌瘤的G6PD同工酶分析显示，一个平滑肌瘤体中往往只含有一种G6PD同工酶，而正常子宫平滑肌中则有两种；另外也证明多发性子宫平滑肌瘤的不同瘤体中所含有的同工酶是不同的，此可证明它们属于不同来源的细胞克隆。B细胞来源的淋巴瘤也被证明是单克隆性的，抗体检测显示，瘤细胞只产生一种免疫球蛋白的轻链，K或L链，而反应性淋巴细胞增生则是两种轻链都存在。因此肿瘤形成往往是由细胞在再生过程中发生错误而导致，并由一个异常细胞的分化和增值而形成，这个细胞也被称为肿瘤启始细胞（tumorigenic cells）
6 l8 |, g) l# _      近年来，又有科学家提出：肿瘤的发生、发展，瘤细胞的产生和演化是以达尔文式的进化模式行进的，在此模式中进化的单位是瘤细胞。从异常细胞的产生到真正瘤体的形成，都是以细胞克隆进化的方式发生和进行的。但两者区别在于物种的进化往往需经历成千上万年，而癌变的发生，则只需数十年、甚至更短的时间。9 _3 D: v. r/ a5 S
       而且，可观察到的一点是，癌肿起源所产生的瘤细胞会比原来部位的组织细胞要原始，在分化程度上更为幼稚，表现为一种退化方式。其实，在一个癌肿真正形成前的癌变过程中，从癌前病变，到轻-中-重的各种层次的异型增生及从低级别到高级别的不同组织内的上皮内瘤变，可以说每一步的改变所产生的细胞都会比原组织的成熟细胞要原始和幼稚，呈现的是一种细胞退化还源的改变趋势。$ ?, ?! I: i" e: p% o  d
       我们知道，一个癌症的真正发生并不是一突变就会形成的，往往需要累积一连串错误的突变，事实上是在一个临界条件下发生的，这个临界条件就是突变癌基因的积累一旦达到质变的程度，就怎么也挡不住了，即具有恶变本质的肿瘤细胞一旦产生，它就会无限制地分裂下去，宿主不亡、就不会停止。犹如一匹脱缰的野马或一辆失控的汽车（抑癌基因P53在没突变前就是起 “刹车”作用的，可阻止细胞失控增殖的作用），直至车毁人亡才罢。, c6 Q5 q; c4 i  |- u/ s) f6 u! a  m

marrowstem

# l. G" V, m0 H% I0 a0 |; e5 x
, x: V4 ?2 o7 T; ^! v0 Q: C  m
      
( B) }& `# }+ X6 o  R6 i, q( }癌之异质性强 7 V0 n3 w8 F' W) J. s
      何为肿瘤的异质性？目前认为，肿瘤异质性（heterogeneity）是指同一肿瘤在组织结构和功能性质上是由不同质的细胞所组成的。虽然有明确的证据显示，肿瘤表现为单克隆起源本性，即一个肿瘤的形成在最初开始时是以一个因突变获得瘤性增值的细胞起始，此细胞也即肿瘤启始细胞。但当瘤体直径超过1-2mm时，就需血管、纤维组织等间质成分的参与，原因是如果没有这些间质成分的生成，肿瘤就无法进一步地增大，瘤细胞无法获得足够的氧气和养氛，反之瘤细胞就会不得不死亡（单纯通过渗透作用来获取营养的组织厚度不会超过2个毫米）。我认为此是肿瘤异质性的第一种表现形式——主质和间质的异质性，主质是瘤细胞，间质是血管、纤维细胞、淋巴管和神经等间质成分。
2 h/ ]  g, ~' U+ K' p       此外，需重视的是，肿瘤的异质性主要表现在同一病人的同一肿瘤中瘤细胞性质的不同，如甲状腺癌中同时存在滤泡和乳头状结构，甚至还证明有的甲状腺癌同时可存在滤泡癌和髓样癌（C细胞癌）的瘤细胞成分。
% g4 G7 y" V9 K       因此肿瘤异质性可简要地概括为一个肿瘤是由具有多种特性（包括不同组织结构和不同分化水平）的细胞所组成。例如肺的小细胞癌中出现较高分化水平的腺癌或鳞癌成分，恶性黑色素瘤中可产生黑色素能力不同的各种分化水平的细胞，而有些雀麦细胞癌中可出现桥粒结构和张力原纤维。' e, U' A% U8 l: p6 V5 F( l! ]* G
       肿瘤异质性最大不同质的表现形式是癌肉瘤，此类肿瘤中瘤细胞成分既有癌细胞、又有肉瘤细胞，而我们知道，癌细胞和肉瘤细胞是来自机体不同胚层的。此外，相似的异质性还有滑膜肉瘤的双相分化，腺鳞癌中同时出现鳞癌（胞浆张力原纤维）和腺癌（胞浆粘液）成分。
- y+ Y9 k8 S4 g2 c        因此肿瘤异质性的存在形式可谓多种多样，有主质和间质的不同、有瘤细胞不同分化水平的不同，有腺鳞癌中同时存在腺癌细胞和鳞癌细胞的不同，还有癌肉瘤中同时存在癌细胞和肉瘤细胞的不同等等。
7 x" h( G. |. L% y  s       那么肿瘤的异质性又是如何产生的？目前存在两种学说：肿瘤干细胞假说（Cancer Stem Cells）和克隆进化模式（Clone Evolution Model）。肿瘤干细胞学说认为，与正常组织的构成方式相似，肿瘤组织的异质性来自肿瘤干细胞在不同分化水平的增值，而肿瘤干细胞是源头细胞；而正常组织中，组织干细胞则是源细胞，但他的分化和增值是高度有序的，肿瘤组织则相反。所以肿瘤组织与正常组织相比，组织结构上的无序性是一个本质性的区别。
/ Y. ~/ o& b3 t3 ?5 `$ f4 m       克隆进化模式认为：随着疾病延伸，个别瘤细胞可发生遗传及表观遗传上的改变（选择压力及自发突变影响），而如果产生的改变具有选择优势（selective advantage)，就可产生对原肿瘤细胞克隆更具竞争力的新肿瘤细胞克隆，此往往意味着肿瘤进一步的分化降低，恶性程度增大，瘤细胞进一步的侵袭性增强。
" x4 F! m% A4 T' G7 v       克隆进化导致肿瘤异质性向更深的层次进一步发展，新的恶性程度更高的瘤细胞克隆的产生，可能也是对化疗药物产生抗药性、肿瘤得以复发的机制，此与细菌对抗生素产生耐药性的机制是相似的。
$ [0 e: A0 ~5 k) K! I3 |% h       虽然克隆进化模式与肿瘤干细胞学说表面上看来不是相互排斥的，如可以假设认为肿瘤干细胞也可以克隆进化，但如果真是这么认为，那肿瘤干细胞就不应该这么称呼，把它归到干细胞之类中，而应称为肿瘤启始细胞才合适。因此克隆进化学说大体来说更具共性，因为他可以几乎对任何肿瘤的发生、发展、恶化和复发进行诠释。- {6 S1 ~  m6 A! O* c8 j" ]
       异质性的产生可使肿瘤更具抗性，瘤细胞的生存能力更强。在肿瘤面对机体免疫系统的监督和定点清除、以及各种外来因素的大规模“残杀”（如化疗、靶向药物治疗等）时，因为瘤体内有不同性质、各具生物学活性的瘤细胞存在，而不易被一下子赶尽杀绝；这一点其实也与自然界的生物多样性更容易生存的道理是一样的。在遗传上特性单一的生物、即使规模庞大，也很容易被大自然淘汰掉，而多样性则可以在“物竞天择、适者生存”的规律下生存下来。针对癌肿，如果没有瘤细胞异质性的存在，恐怕早已被人类所“征服”。
7 \8 p" \) r0 ]; P* X9 L2 L) \        此外，近年来通过一系列的瘤细胞移植成瘤实验、对同一肿瘤不同时间段的突变进行遗传学分析和评估，以及单细胞测序技术证明，异质性随肿瘤的发展也会进一步的改变、进一步的加深。到此也许有人要问，此与肿瘤的单克隆性起源学说不是相悖吗？但深入分析一下，事实并不如此。通过免疫组化、原位杂交等分子生物学方法证明，这些不同形态的瘤细胞往往还是基于相同一致的某一突变特点，这说明肿瘤还是单克隆起家的。所以概括起来，肿瘤的发生、发展还是遵循——瘤之单克隆生、异质性强这样一条发展轨迹一步步发展强大起来的。
4 G/ D3 u, \& o4 @" ~

marrowstem

4 \* V, H6 K2 _* H$ k  {1 R& l+ o1 `1 E+ u
: G' m; K3 ~& n/ d- [
癌细胞之克隆退化变
; N7 j& _: @5 U) P/ V
2 g- ~: F3 c, r. z/ q# U/ G       达尔文的自然选择、适者生存的原理同样适用于机体内细胞的不断进化。我们知道，进化源于DNA的突变、单个克隆的适应性生存、扩张、入侵和迁移。偶尔，在偶然性的作用下DNA突变也会朝着不利于人类进化的方向进行，一旦这些突变逃脱机体免疫系统的控制就会造成癌症的发生。因此，只要有进化就会有癌症的存在。& P5 U! p5 Y' t1 S7 m
       可以说，癌症的发生、发展就是一场失控的达尔文进化旅程。癌症从一个微型良性肿瘤发展到恶性转移肿瘤的每一步都是自然选择带来的压力作用的结果，整个过程渗透着达尔文式的进化原理。但癌细胞的演化又与达尔文的生物进化论存在不同，现在知道，进化论展示的是生物朝着越来越复杂、越来越高级的方向演化前进，而癌细胞的演化方向则相反，采取“反其道而行之”的路径，表现为一种退化和返祖性的改变，即向着越来越原始、越来越低级的方向退行性改变。1 X$ P4 [) t! I4 [+ u6 d0 L3 U7 I8 T* \
       其中的机制可作如下的阐述：随着肿瘤的发生、发展，癌肿表现为瘤之单克隆生、癌之异质性强这样一种变化过程，但癌细胞在这个不断变化的过程中，是不会朝着下游更成熟的细胞分化的，原因是细胞内部有突变的存在，不能成功分化下去是肿瘤细胞的一个本质所在。这一点就像一条水渠被截断一样，水流不下去了，上游的水会越积越多，最终直至溃坝决堤，对癌肿来说，表现为处于某一水平、不能分化下去的癌细胞越积越多、并形成瘤体，另外由于异型性及生长旺盛，常导致癌组织坏死，最终癌细胞为了生存，向四周组织浸润性生长及远处转移。
- @, E" m7 C( m9 Q( a       其实癌细胞也是为了“活命”，而采取反其道向上游更原始、更幼稚的方向逆分化改变。作为每天看肿瘤切片的病理医生，对于这一点在工作中也是深有体会的，如同一病患的肿瘤（已通过活检明确诊断），而由于各种原因未作临床上的处理，后来获得的瘤细胞往往表现为比原来的要更幼稚（分化程度更低），另外复发和转移的肿瘤细胞一般也会表现为比原来的病灶细胞更原始（恶性程度更高）。所以有人认为肿瘤的发生是细胞的一种返祖现象、一种退行性改变。
" s# l* O8 ~& z( M6 \$ ^       概括起来可这么认为，随着病情进展，几乎所有的肿瘤细胞都是朝着一个方向演化——向着更原始、更幼稚的细胞状态一步步前进，离干性状态（stemness）越来越近，前提是只要宿主还未die，这个演化过程就不会结束。其实，不同个体、不同种类的肿瘤，无论它们在启始时是怎样的组织来源、分化水平不同，但所有演化改变的方向是相同的，向着干细胞状态退化求生时，表现为癌肿还源、殊途同归这样一种改变趋势。
# u) M7 |. x* @! l0 _0 ~3 S3 ]每一个生存能力更强的癌细胞克隆的产生，事实上就是一个新的癌肿的产生。虽然在退化求生的过程中，会有很多各种生物学行为的克隆产生，但能扩张及生存下来的往往是更具存活能力的那个克隆，此与物竞天择、适者生存的道理是一样的。
/ P6 }& ]; B% W0 e( O* S9 w0 f1 Q       那么癌细胞为什么要作这种退化返祖性的改变？最大的可能是环境所迫，我们知道，由于瘤细胞生长活跃、繁殖旺盛，肿瘤组织的结构更是杂乱无序，在肿瘤组织内一般是缺氧和酸性的环境，以及经常加上人为的“大屠杀”（临床上的化疗、放疗和介入治疗等）的恶劣环境压迫下，瘤细胞只有求变才能生存，向下游分化不下去、只能向上游逆分化改变，以致这种求变是向在恶劣环境下更易生存的方向作出改变，克隆进化产生的瘤细胞往往变得更原始、更幼稚、且更易转移。其实肿瘤转移也是瘤细胞为了求生的一种本能体现，转移它处以寻求更好的发展壮大机会，事实上生存是生物界最基本、也是最高的原则。而在肿瘤组织中，每次改变能活下来的、且能成长壮大的瘤细胞克隆是自然选择、适者生存原理的一次次事实上的展示。另外，这很可能也是在漫长的进化过程中被保留下来的一种细胞求生的本能机制。5 ^7 f7 I/ f* K) @! i6 `% Y) A
       但由于癌细胞内已有质的突变存在，这种改变主要表现在核内DNA上不可更改及修复的突变，如癌基因和抑癌基因的突变累积，所以即使癌细胞逆行向上不停地分化、不停地妥协，也是永远恢复不到正常细胞的状态，而细胞为了生存、只能向原来细胞起始分化的地方靠近——最终回到未分化水平的干细胞状态、向婴幼儿时的摇篮——干细胞池游近。这一点就像在外漂泊多时的“游子”最终想落叶归根、而尽一切可能地要回到生他、养他的故乡去一样，瘤细胞就是回到它原来“生下”它的干细胞巢中去。5 \" B8 A3 p0 y' y$ C8 K' F  X

marrowstem

        癌症是一种基于细胞异常增殖的疾病，癌细胞也不是天外来客，但由于癌细胞内部已有质的突变存在，所以这种退化求生的返祖现象分明是一条不归路、一条死胡同，以致最终的结局就是：涉及到的机体正常组织的结构秩序越发紊乱、稳态的内环境更加失去平衡，并在此恶化过程中消耗尽体内所有的能源，最终癌肿不成功、便成仁，导致宿主的最终死亡。
; o' }" R3 F5 Y        我们知道，生物的胚胎发育是在重演进化史，而癌肿的发生、发展不但背离了胚胎发育的正道，而展现的是一场癌细胞的返祖还源旅行，单克隆生、异质性强、并想方设法地回到它开始的状态——干性（stemness）状态去，概括起来，癌细胞在这场逆分化的旅程中表现为：不适者、竟生存；逆分化、向干行。癌肿还源、退化求生、殊途同归，是一场与进化论反其道而行的退化论的完美展现。: w/ s% s# C4 s  z: a; F

marrowstem

The Theory of Devolution.

marrowstem

The Re-origin of Carcinoma.