肿瘤免疫疗法“中外有别” 行业标准亟待完善

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8 q* d, p2 G% V1 _! C2015年07月09日 03:40来源：21世纪经济报道
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% s) C$ v3 w, J% b& ~  e; y免疫疗法是一项被许多癌症患者称为救命稻草的治疗方法：抽出病人的血液，在体外培养“一支狙杀癌细胞的军队”，再回输到患者体内。也是一项被部分患者的最后一搏：在手术、化疗、放疗后仍无缓解或癌症复发时，筹集重金为生存争取最后一线希望。
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9 B& ~" K# @2 L  J# y- K0 r　　2007年至今的八年间，这一疗法以势不可挡的趋势火遍中国大江南北，在几乎所有的三甲医院遍地开花。2013年12月，肿瘤免疫疗法被《Science》杂志评选为本年度科学领域十大突破之首。以美国为代表的多项先进免疫治疗技术、药品、疫苗的研究、临床取得了初步成果。$ U+ N# G* R! s8 ^# j' _2 _

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* Y- l/ R9 B6 [$ r7 L! c　　然而在中国，这项早已在各地纳入医保报销的新兴治疗方法，却存在不规范使用的风险，业内存在较大争议。: G" Q6 }  b* _$ V0 |( q4 l
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　　据21世纪经济报道记者采访了解，中国目前广泛采用的细胞免疫疗法(DCCIKDC-CIK等)，与欧美等发达国家的免疫疗法存在技术路线上的差别，即使同一路线亦存在水平差距；虽然早已纳入各地医保并用于临床，却处于行业标准空白。
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　　多位受访专家及临床一线主任表示，虽然名称相同，但中美免疫疗法在实质上存在较大差距，要根据病情谨慎使用，目前只能算是辅助治疗手段。
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　　中外免疫疗法技术存在差异% C- h/ f# I  f5 Y6 V# O: i

0 \( R2 |  ^2 H% E0 z　　伴随癌症威胁的与日俱增，细胞免疫疗法的在短短数年间火遍中国的三甲医院和私立医院。
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; Y5 N2 `5 f+ A$ D& |　　一些医院和公司的广告语给了患者极大信心：“技术领先、疗效确切、安全可靠。”。深圳市某生物技术公司在宣传彩页中写道，“手术联合DC-CIK治疗，可快速恢复手术创伤，清除术后肿瘤细胞等。”、“可用于多种癌症的不同阶段。”# F. c1 K* R! ~& c
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　　DC-CIK是免疫疗法的技术路线之一，在我国的使用最为广泛，其余技术路线还包括CTL、NK、TIL，以及药物、疫苗、CAR-T等。
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& Q  i$ t* R5 ?% `, V　　但在一些专家和临床医生看来，中国目前普遍使用的细胞免疫疗法并非广告语中宣称的技术先进、疗效确切，而是国外发达国家并不推崇的技术。5 b. T$ p# K; @) J
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　　以国内使用最为广泛的CIK、DC、或DC-CIK为例，清华大学医学中心免疫学研究所张明徽博士对21世纪经济报道记者表示：“在美国，传统的自体CIK技术已经不再做临床实验，再在国内开展类似的研究和临床价值不大。”
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2 D* l. Q6 |. r, Z1 T; n0 m$ {4 _　　同时，免疫疗法的疗效评价体系尚未建立。
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　　“它不像手术、化疗那样，可以根据肿瘤的变化衡量治疗效果，在评价免疫治疗效果时，往往用到”缓解“一词，但缓解是无法用数据量化的。”原上海东方肝胆医院副院长连斌对21世纪经济报道记者表示。
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　　即使抛开疗效，在张明徽看来，中国一些医院在使用时也存在不规范现象。事实上，免疫疗法并非像广告语中宣称的在广谱肿瘤、各个阶段都可使用。
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　　“关键要搞清楚，什么样的人群适合选择细胞免疫治疗方法，有的时候家长不理智，认为细胞免疫治疗是救命稻草。” 北大人民医院、北大国际医院儿童血液科主任张乐萍对21世纪经济报道记者表示，免疫治疗必须根据个体病情、时机，以及掌控和防范其副作用。
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　　与中国免疫治疗的如火如荼相比，国外发达国家却显得较为谨慎，截至目前，尚无一项自体回输的免疫疗法获得美国FDA批准。
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　　其实，美国不仅并没有停止免疫细胞治疗的研究，而是早已走上了更为前沿和先进的研究领域，今日，有数十个肿瘤免疫的在研产品，比如CAR-T疗法、肿瘤疫苗、药物等，业界普遍认为，与美国相比，中国的免疫疗法差距至少在5-10年。
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　　以CAR-T疗法为例，张乐萍认为，我国与发达国家的差距主要在于，回输后是否能够发挥持续疗效，“国内的治疗水平与法国国家有差距，回输后往往待不住，两三个月后就没有效果了，还得再次回输，这就像化疗一样，解决不了复发，而费城儿童医院的案例显示，其疗效可以较长时期地发挥。”' m- a1 ~4 n3 ~. v
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　　近日，北大国际医院宣称，使用先进的CAR-T疗法治疗一例婴儿型白血病患儿，达到深度缓解，为患者进行后续骨髓移植争取了时间。“截至目前，北大人民医院、北大国际医院做过十多例CAR-T免疫治疗，总体效果基本与国外持平，缓解率达到70%。” 张乐萍表示。5 l/ v/ t) M; S* T- k2 }4 T* ^$ Q

% ]: q6 S2 M* t: c# d! f2 K2 L　　尽管CAR-T被看做是较为先进的免疫疗法，但其也存在一定局限性。
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  D1 W6 ]6 t& [6 F* T! X$ T　　“中国普遍采用的路线(即DC、CIK等为主)具有副作用小的特点，美国研究较多，而我国临床应用较多。”连斌称。5 a2 Z) h, R  T2 \& m

7 t& S5 a$ _0 }. z) o+ O# B# k　　除此之外，中国与美国的差距还体现在免疫技术路线的多样化。我国的大多数免疫疗法属于自体血回输方式，而美国的免疫治疗范畴更加广阔，还包括治疗性肿瘤疫苗、药物等。/ @. t8 ~- b( _  d2 p

2 e" X+ K' C, g: M4 `2 ?5 `　　据悉，截至目前美国共批准了三个免疫类药物：Provenge治疗性疫苗用于前列腺癌；Yervoy用于治疗黑色素瘤；今年3月，美国FDA批准了PD-1药物用于黑色素瘤，在日本，该药物也可用于治疗非小细胞肺鳞癌。但我国尚未有一例药物案例。/ C  O! [; h9 f4 a
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　　行业标准空白& b2 [9 _) K( r, |
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　　2015年7月2日，国家卫计委医政医管局发布《取消第三类医疗技术临床应用准入审批的通知》，进一步放开细胞免疫治疗的准入门槛；此前一个月，国家卫计委取消了细胞免疫治疗的三甲医院限制，县级医院从此也可开展此项治疗方法。$ ~" q  F% H7 v/ O+ e( b% F- M
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　　虽然有免疫治疗相关的文件密集发布，实际上，这一治疗技术目前却处于行业标准空白区。, p. k: J- Z" G: p
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　　细胞免疫治疗被卫生部列入第三类医疗技术，即一些新的技术，其临床有效性未能得到充分验证，只是理论上有效的，伦理上有些争议的技术归为第三类技术。卫生部(卫计委)也试图将其纳入监管范围，但效果不十分理想。" g$ n' q9 E4 S" b6 e4 K) Z

3 t: \+ L) v) T: I　　据悉，2009年曾益新院士联合中山大学附属肿瘤医院、天津肿瘤医院、北京302医院和中国科技大学四家单位，从四个环节开展了标准研究和制定，包括细胞制备环节、细胞培养功能环节、细胞回收环节和细胞回收后的临床评估。2013年底，项目结题并提交给卫计委，但至今没有下文。
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" m9 [. E- M2 S7 i; ?　　甚至免疫疗法应归卫计委还是食药监局监管也未有定论。卫生部曾就此问题专门召开数次会议，但专家们始终争论不休：究竟应该按照药品还是技术管理？. Q( R: C" J+ y7 E: |  r6 k

% _+ M0 W! W1 }$ e　　而细胞免疫治疗的最后一道监管环节医院，在实际运行中也难以真正起到监管作用。* m  _3 s  C8 j- ~4 I
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　　按照规定，进入医院的治疗技术需要经过“伦理审查”这一环节，但在实际中，大多数医院的细胞免疫治疗没有历经这一程序，而是采用默许状态，为了规避伦理审查这一环节，医院采取的应对方法普遍是：将病人使用的血液样本拿到院外独立第三方实验室培养。) b. U( C" ^- {8 N5 k& q9 u, @/ c
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　　21世纪经济报道记者采访发现，现实中，对免疫疗法真正起到“监管”作用的只有“实验室GMP标准”，这一标准主要针对细胞的体外培养环节，有些细胞操作间建立在医院内，有些则由生物技术公司建立在医院外。
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  Z$ O& J  v/ V, m　　在监管不明、标准缺乏、疗效有限的情况下，细胞免疫疗法却早于八年前陆续进入了医保报销范围。* I# z" z% X, m3 k& y
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　　2007年，国家发改委、卫生部、国家中医药管理局发布了关于生物细胞免疫治疗酌情收费的通知，首次将免疫疗法的价格纳入监管范围。自此以后，全国各地陆续将细胞免疫治疗纳入医保报销范围。在2012年版的《全国医疗服务价格项目规范》中，细胞免疫治疗的项目编码为KND48101，计价单位为每次。
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$ ]/ e( ]0 M. d+ V3 u) M　　截至目前，细胞免疫疗法已在全国多个地区纳入医保，报销比例80%左右，最高的接近90%。据21世纪经济报道记者不完全统计，纳入医保的省市区至少包括河南、贵州、陕西、浙江、辽宁、福建、山东、山西、湖北、新疆建设兵团、内蒙古、黑龙江、广东。' ?+ u3 o" U" S0 i2 l, [

3 F; i' @1 u. ~# w1 n3 k　　资本争相布局市场
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　　纳入医保的免疫疗法极大地激发了市场供给的热情，供给市场既包括资本也包括提供免疫疗法的生物技术公司。6 O9 M: L0 |" L* k

0 M+ ?  b% P+ `) z9 f4 j4 x# L　　21世纪经济报道记者梳理细胞免疫治疗相关公司发现，这些公司大多成立于5年时间内，2010年左右达到第一个小高峰。3 g* {, C) N+ l' ?

0 |: }, B; X$ L% @9 g) K/ N　　招商证券援引美国花旗银行的分析，未来十年，免疫疗法的市场规模可达到350亿美元。资本市场对免疫疗法的前景同样看好，近年来，涉及免疫治疗的并购案例也不断出现。
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　　2014年10月19日，北陆药业战略投资深圳中美康士生物科技有限公司2.04亿元；2009年，双鹭药业投资1000多万元，与辽宁迈迪成立合资公司；2014年初，香雪制药与解放军第458医院合作建立特异性T细胞治疗新技术临床研究中心，临床技术研究阶段总投资不低于1300万元，合作期限为8年。
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4 X; ~# [  r! U' |6 B6 [　　免疫疗法公司的爆发式增长缘于现阶段较高的收费及可观的利润。3 W1 q1 z& w& E' G5 A8 `

" v5 A+ Y& ]/ ]6 F! A5 O( d! q　　21世纪经济报道记者采访多家医院及生物技术公司，得到的答复趋于一致：CIK等免疫疗法一个疗程的费用在2万-3万，一年平均需要做四五个疗程，年费用在十几万到20万之间。$ R5 f* W, @: `6 y4 y

小猫狸狸

监管是难题。

hengton

说的还是比较全面的。