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Ana Cuenda and Angel R. Nebreda# ~( I) d4 l. z
! [$ i* ~+ O* @1 T5 Y5 c' GCell 136, 209 – 210, January 23, 20096 p' g1 Q+ p8 i% b8 h
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6 a1 M6 V9 p; n, L 胰β细胞的胰岛素产生不足可导致糖尿病。Sumara等在本期Cell报道了蛋白激酶p38δ和PKD1在胰岛素分泌的调节以及在胰β细胞的存活中的重要作用。
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( {, }/ k9 \- A 作为发达国家死亡主因之一的糖尿病是由于胰岛素功能受损导致葡萄糖稳态缺失而引发的一种代谢疾病。糖尿病有两种主要类型，因胰β细胞产生的胰岛素不足引起的缺陷为1型糖尿病，周边组织（如骨骼肌、肝或脂肪组织）对β细胞所分泌的胰岛素不敏感为2型糖尿病。2型糖尿病占全部糖尿病的~90%，周边组织对胰岛素敏感度的下降在开始时可通过胰β细胞胰岛素分泌的增加得到弥补。但随着糖尿病的发展，胰岛素分泌的增加导致β细胞受损并最终无法产生胰岛素。Sumara等在本期Cell发表的研究工作确认了在控制胰岛素分泌和β细胞存活的过程中，有包括p38分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)家族成员p38δ（也称为SAPK4和MAPK13）和蛋白激酶D1(PKD1)参与的新调节模式。7 ]% ?% @" W) m5 G9 G
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尽管由于在2型糖尿病人的骨骼肌和脂肪细胞中p38 MAPK的磷酸化增加，使研究人员认为这种信号传导途径与胰岛素抗性的病理有关，但p38 MAPK途径在糖尿病中的作用尚无定论。哺乳动物p38 MAPK家族包括由不同基因编码的4个成员(p38α, p38β, p38γ和 p38δ)。在这4种激酶中，p38α在各种不同组织中广泛表达并得到最深入的研究。在小鼠中的基因定向失活实验揭示了p38α在胎盘形成中的重要性。在成熟小鼠中通过p38α的失活揭示了该激酶在肝和肺等组织中也有重要作用。但人们对p38 MAPK家族的另外三个成员知之甚少。缺少p38β，p38γ和p38δ的小鼠可存活，没有明显表型，尽管这可被解释为这4种激酶有功能重叠。尽管p38β和p38α紧密相关，但它的表达水平极低，在p38 MAPK信号传导中的作用尚不清楚。另外两个p38 MAPK家族成员有较大的表达局限性，p38δ主要在胰脏、肾脏、睾丸和小肠中表达，p38γ主要在骨骼肌中表达，这说明它们的功能可能较为专一。
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考虑到p38δ在胰脏的产生胰岛素的β细胞中的表达水平较高，Sumara等研究了这种蛋白激酶是否在葡萄糖稳态中起作用。很重要的一点是缺失p38δ的小鼠的葡萄糖耐受性增加，这与胰脏β细胞的胰岛素胞吐的增加一致。胰岛素分泌是由含激素的分泌囊泡的胞吐介导的，这些囊泡是从反式高尔基体网产生的。为了确定p38δ怎样影响胰岛素胞吐，Sumara等使用了基于蛋白质组方法的质谱仪，鉴定出PKD1是在人细胞培养物中与p38δ组成型活化突变体结合的蛋白。已知PKD1对神经内分泌细胞的分泌进行正常调节，并促使位于高尔基体网质膜上进行胞吐的囊泡分裂。与在胰岛素胞吐过程中PKD1是p38δ的标靶的观点一致的是，p38δ显然可调节啮齿动物细胞培养物的反式高尔基体网的分裂。另外，PKD1活化的药理抑制可恢复β细胞的胰岛素分泌，并恢复缺失p38δ的小鼠的葡萄糖耐受性。8 W, }; K% i, Q0 [+ b
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Sumara等发现p38δ在体外可使PKD1的两个氨基酸残基（人PKD1的Ser397和Ser401）磷酸化。进一步的突变分析表明这些磷酸化可降低PKD1的活性。与之相吻合的是，与野生型小鼠相比，在缺失p38δ的小鼠胰脏中可探测到较高水平的活化PKD1。此外，在小鼠β细胞培养物中，通过短发夹RNA介导的p38δ表达的下调，可增加PKD1活性。总体上这些研究成果说明，p38δ通过降低PKD1活性，抑制PKD1指导的、进行胞吐的反式高尔基体网胰岛素囊泡的分裂，从而对胰岛素分泌进行负调节。p38δ对PKD1的磷酸化如何进一步限制PKD1的活性尚不清楚。p38δ的磷酸化可能直接调节PKD1激酶活性，或改变其亚细胞位置，也可能阻止PKD1与甘油二酯的结合（甘油二酯可使PKD1与反式高尔基网结合），或阻止蛋白激酶Cη对PKD1的活化。不论p38δ对PKD1的调节有什么样的精确机制，Sumara及其同事的研究已清楚表明，p38δ--PKD1调节是胰β细胞胰岛素胞吐的关键调控因素。5 Z \# Q! {) n$ a* ^# x- n; w
+ d5 A9 H$ Z$ R9 o8 } 有趣的是，p38δ是另外一些与糖尿病病因相关的过程，如胰岛素抗性和β细胞死亡的重要调节因子。Sumara等观察到饲喂高脂肪饮食的p38δ缺失小鼠比饲喂相同饮食的野生型小鼠发生周边组织胰岛素抗性的程度低。此外，p38δ缺失小鼠的胰β细胞对链脲霉素引起的氧化应力较不敏感。在因缺少p38δ的抑制而引发的PKD1活性增加显然与这种氧应力防护有关，因为用破坏PKD1活性的药物处理p38δ缺失小鼠可使β细胞对氧应力重新敏感。PKD1活性怎样保护胰β细胞不进入氧应力诱导的调亡尚不清楚，尽管有人认为PKD1介导促存活转录因子NF-κB的活化(NF-κB受氧应力诱导)。因此，对PKD1的调节是p38δ的重要功能，无论对高水平葡萄糖诱导的胰岛素分泌的增加还是对β细胞存活都十分重要。
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( r: [, d5 F d3 o7 N$ U( v7 k Sumara等的研究除加深了我们对p38δMAPK的生理功能的理解外，还提示p38δ和PKD1的信号传导调节可成为人糖尿病的潜在治疗靶点。下一步的研究需要推断在正常胰β细胞中p38δ活性被怎样调节，以及PKD1对囊泡运输和β细胞存活的调节的分子机制。p38δ对PKD1活性的调节是否是大分子分泌控制以及是否是蛋白质从反式高尔基体网向细胞表面运输的基本机制是下一步研究的重要课题。
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本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-4-22 22:49
发表于 2015-6-11 16:18
