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林辉

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发表于 2016-1-26 12:05 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

生物探索

新年之初，笔者邀请了国内CAR-T领军者博生吉董事长杨林教授分享了在他眼中2015年CAR-T领域发生的令他印象深刻的事件，分析了CAR-T疗效、价格、产业化以及技术改进等方面的问题，阐述了国内CAR-T市场的临床、资本以及政策现状。
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2014年，Kite、JUNO惊人的揽金速度以及在当年ASH年会上CAR-T疗法的多项研究喜讯让这一癌症免疫疗法选手的实力逐渐浮出水面。进入2015年后，CAR-T疗法吸引了越来越多国内外企业的目光，科学界也在不断开发更精准的同类系统。  \7 x+ Z6 L0 V7 {
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若是在2014年问起哪些公司是国内CAR-T市场的主要力量，可能答案并不会太清晰。然而，经过2015年的飞速发展，中国已经涌现出一批包括博生吉在内的，兼具强大研发实力和临床应用能力的CAR-T公司与团队。此外，包括恒瑞医药、安科生物、银河生物在内的多家上市公司开始涉足这一领域。6 j* a( E8 _9 N! i

资本的青睐让CAR-T疗法的热度不断攀升。然而，CAR-T疗法的细胞因子风暴等副作用、高达几十万美元的治疗价格、对实体瘤的“束手无策”以及产业化困难等问题却依然没有能够很好的解决。

去年4月，笔者有幸采访了博生吉医药科技（苏州）有限公司的董事长兼首席科学官杨林教授，探讨了CAR-T疗法的发展历史、现状、瓶颈及前景等问题。尽管相隔不到一年的时间，但在科学研究、公司发展和市场动向方面，CAR-T治疗领域却发生了很大的变化。
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新年之初，笔者再次邀请了杨林教授与我们分享了在他眼中2015年CAR-T领域发生的令他印象深刻的事件，分析了CAR-T疗效、价格、产业化以及技术改进等方面的问题，阐述了国内CAR-T市场的临床、资本以及政策现状，总结了博生吉在2015取得的重要成果，且表达了对公司未来发展方向的预期。) ]% ?  v* H" |( t8 k5 s
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博生吉医药科技（苏州）有限公司董事长兼首席科学官杨林教授2 k# n0 n/ H# S& m6 [' B
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2015年CAR-T领域印象最深刻的3件事8 }& K2 B) C8 j
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1.诺华CTL019高达93%的完全缓解率& V7 D, O. m- E* P. a
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12月5日，诺华在ASH会议上公布了其靶向CD19分子的CAR-T（CTL019）在治疗难治、复发急性淋巴性白血病（ALL）方面的2期临床数据，2期数据与2014年公布的1期数据惊人的相似，完全缓解率（CR）分布高达93%（55/59）和92%（36/39）。

杨林教授表示，不出意外的话，CTL019一定会在1年左右内被美国FDA正式批准应用于临床治疗，这将是人类历史上的一个里程碑事件，意味着在治疗恶性肿瘤方面，至少在针对ALL方面，人类首次实现了治愈癌症的梦想。/ {: o1 c+ M3 Q* x7 x

2.异体CAR-T领军者Cellectis吹响了产业化的号角- V4 T5 \0 q$ {; _

12月7日，在同一会议中，Cellectis展示了其异体CAR-T疗法（UCART19，是通过基因编辑技术TALEN敲除TCR的异体CAR-T细胞）的重要结果。Cellectis将UCART19在一例11个月婴儿ALL患者身上进行了临床试验，在分子水平获得漂亮的缓解数据。杨林教授说：“这项临床试验应该说吹响了CAR-T技术产业化的号角，为未来CAR-T真正大规模走上临床开创了可能性。”
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3.中国在CAR-T领域的异军突起，临床试验数量已接近美国
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2015年，中国在CAR-T领域异军突起。从美国clinicaltrials网站注册的情况看，据不完全统计，尽管中国在这个领域起步较晚，但2015年中国新增加的CAR-T临床试验数量已接近美国，分别为中国15项和美国17项。而从适应症来看，中国有高达8项在进行非B细胞肿瘤的实体瘤临床试验，而美国17项总的临床试验中，仅有5项是非B细胞肿瘤的实体瘤方面的临床试验。杨林教授分析道，这意味着中国有望依托庞大的实体瘤患者群体，以及饱满的CAR-T研究激情，取得后发优势，在实体肿瘤方面获得更大成果。& @" e; o4 q: K* k/ k
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注解：图中的16包含了日本的1项临床试验6 e) \5 R4 F- B* S# s( `
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关于CAR-T疗效、价格、产业化/ E8 A9 T( \1 c$ p

生物探索：对于目前CAR-T疗法的细胞因子风暴、脱靶毒性和神经毒性等问题，应该从哪些方面着手解决？

杨林：目前在CAR-T领域进展最为突出的针对CD19靶点的临床治疗，而其它肿瘤类型由于案例数量有限，因此可以总结的地方还不多。就CD19的CAR-T治疗来看，特别是CTL019的实际应用结果来看，有几点值得注意：

1. 就CTL019来看，淋巴因子风暴主要与肿瘤负荷有关，与CAR-T细胞回输剂量无关。比如，少于20%肿瘤负荷的患者，发生严重淋巴因子风暴的可能性几乎没有。

2. 至于脱靶毒性，在CTL019的治疗中，所有有效的患者均会出现脱靶毒性，其后果是患者长期处于B细胞发育不全症。但幸运的是，这样的脱靶毒性不仅是疗效的前提，而且患者耐受性也很好，可以通过静脉补充免疫球蛋白来预防风险。然而，这是针对CD19靶点的特殊案例，在其它靶点和适应症的治疗上，严重的脱靶毒性是需要认真应对的，因为这样的脱靶毒性可能是致命的。其应对措施一个是抗体技术的完善，一个是安全措施的实施，比如自杀开关、或者其它多功能、多靶点CAR的应用等。
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3. 神经毒性是另外一个需要重视的问题，实际上，JUNO公司的JCAR014在治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的时候，高剂量的CAR-T细胞会引起严重的神经毒性（67%），这也是近期拖累JUNO股价的原因之一。当然，JUNO公司对此也很重视，他们研究发现高肿瘤负荷以及CAR-T细胞在体内的大量增殖是导致严重神经毒性的主要原因，因此他们也在开展新的临床试验，试图通过优化剂量来减少这些副作用。总之，CD19-CAR-T临床试验告诉我们，CAR-T细胞在患者体内的存活时间、增殖倍数与疗效是密切相关的；而肿瘤负荷是产生严重毒副作用的主要因素。
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生物探索：CAR-T回输到体内后会扩增，如何定义剂量问题？( O) U& o7 R3 |

杨林：从CTL019的临床数据看，CAR-T细胞进入患者体内后可产生高达1,000到10,000倍的扩增。同时，我们也能看到不同患者之间扩增倍数相差可达10倍以上，而这种差距与患者自身的免疫环境以及CAR-T细胞的活性与质量是有关联的。这就为我们制定标准回输剂量带来了困扰。
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然而，针对CTL019治疗ALL的临床试验也显示出不同剂量的CTL019对患者的临床应答没有产生显著影响。因此，以CD19+的血液肿瘤为例，CAR-T细胞的儿童患者回输剂量在1-17.4x106/公斤体重、成人患者在1x107-2x109均产生了良好的疗效。实体肿瘤的剂量还有待更大规模的临床试验来验证，而且由于实体肿瘤在微环境、异质性、胞外基质、瘤内缺氧等诸多障碍下，剂量的确定无疑是一个严峻挑战。
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由于我们始终认定异体CAR-T、CAR-NK的发展会成为一个方向，因此借助异体CAR-T和CAR-NK易于标准化的优势，剂量的确定也许会成为现实。
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生物探索：不同病人的免疫系统不同，如何保证CAR-T的疗效？CAR-T疗法离治疗流程标准化是否还有很长的路要走？
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杨林：不同患者的免疫环境和微环境存在较大差异，这显然在某种程度上制约了CAR-T的疗效，再加上个性化的CAR-T细胞制备，更加进一步影响了治疗流程标准化的建设；甚至在每次临床试验中，总会出现某些患者的CAR-T细胞制备失败，而不得不退出临床试验的情形，不得不令人感到遗憾。解决这些问题的出路之一还是我们反复强调的异体CAR-T或者CAR-NK技术的完善。8 D% d. b6 [  f0 I7 d2 t5 o

生物探索：根据预测，CAR-T疗法在美国的价格可能达到单次治疗25-40万美元。那么，预计国内的CAR-T疗法价格会在怎样的范围？市场前景如何？. R3 q6 d' I$ W! K

杨林：CTL019如果2016年或者2017年获批的话，其售价确实预计在25-40万美元左右。因为诺华的每例患者CAR-T细胞制备成本在5万美元左右，加上前期研发费用的回收，因此才会出现如此高昂的治疗收费。不过预计美国政府会批准这样的收费标准，因为如果单次治疗就可以解决患者后续的问题，那么从长远来看这样的收费并不算昂贵了。0 V; L# S/ Q& y8 A# J! L

中国何时能够获批临床应用还是一个未知数，况且目前还处在靠自律来开展临床试验的阶段，政府或者CFDA的监管暂时不知何时到位，因此谈中国的收费似乎还太早。不过我们也曾大胆推测过，如果CAR-T技术被批准应用于血液肿瘤的治疗，收费在30万人民币上下应当是合理的，这也是根据在中国的研发投入和制备成本来推算的。当然，如果未来异体CAR-T产品被批准了，单次治疗收费降到5-6万人民币也不是不可能。. W- y* f2 }8 b* M  _) j/ z
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至于市场前景，中国作为癌症大国，每年新增肿瘤患者300多万，但最糟糕的是与美国肿瘤患者五年生存率能达到81%，日、英等国也能达到65%左右相比，中国五年生存率只有25%左右。这就为类似CAR-T这样的新技术在中国的应用提供了巨大的发展空间。% R9 Z8 A  a7 P2 m
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由于免疫治疗正在成为肿瘤治疗中的共识，所以曾经有人预测中国未来3年内会有数百亿元人民币的免疫治疗市场规模。不过CAR-T治疗在针对实体肿瘤时存在适应症狭窄、靶点难寻的严重问题，所以尽管市场潜力巨大，要想实现真正的经济效益和市场规模，还任重道远。但有一点是我们坚信的，那就是前途肯定光明。

生物探索：CAR-T疗法除了疗效和安全性待进一步提升，产业化问题也一直是关注的焦点。解决这一问题主要需从哪些方面入手？& ~! w4 U. p6 @
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杨林：CAR-T产业化瓶颈一直是我们强调的，这个问题在各种会议或者访问时，我们都一直在探讨。从国内的反应来看，对这个问题重视的人或者单位还不多，这可能与国内CAR-T的发展现状与国际的发展模式有明显差别造成的。在国内，一流的技术团队和PI大多集中在顶尖研究单位和医院里，他们在技术的研发和临床试验上取得了令人瞩目的成就。而在国际上，CAR-T技术的推广主体是各个CAR-T技术公司，他们必须解决产业化问题才能在竞争激烈的CAR-T领域最终胜出。. s2 J$ l. {# Y3 A# i0 P9 G2 X

所以，从国情上看，在中国占据主导地位的医院和研究单位不会存在较大的产业化压力。不过随着产业环境的进一步完善，从事CAR-T技术研发与应用的公司越来越多，产业化最终肯定会成为大家关注的焦点。解决这个问题，就我们的分析来看，主要还是我们过去一直强调的三个环节：异体CAR-T细胞技术、CAR-T制备自动化、冷链运输。这三个环节缺一不可，它们是决定CAR-T是否能够产业化成功的关键要素。
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关于技术改进：异体CAR-T、CAR更新换代、CRISPR加盟* \8 Z7 ^) E9 {$ ^( G$ j3 X+ T( c

生物探索：去年年底，Cellectis的异体CAR-T疗法取得一定的成果，据称这种疗法如果可行会将治疗费用降至5-10万美金。那么，目前，全球在异体CAR-T领域的投入如何？( P( {8 A# `* Q7 Z0 \/ y

杨林：Cellectic公司一直致力于异体CAR-T技术的开发，并最终在一个11月婴儿ALL患者身上实现了临床应用。异体CAR-T技术的T细胞采自健康供体，理论上一个健康供体的T细胞可制备数百名患者需求的CAR-T细胞，因此制备成本可以大幅度下降到1万美元以下，这就为他们的异体CAR-T技术产品收费5-10万美元创造了条件；此外，生产效率以及质控管理都将得到极大改善。- s) q- _- x; @; E" |
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Cellectis公司的技术实际上已经给其它CAR-T公司带来了压力。例如，JUNO公司近期公布了与Editas Medicine的合作，利用后者的CRISPR-Cas9来改造更为高效廉价的CAR-T或者TCR-T细胞。当然，JUNO的竞争对手诺华也没有闲着，实际上诺华比JUNO还更早与CRISPR-Cas9技术公司合作，诺华的合作对象是Editas的竞争对手Intellia Therapeutics公司。虽然诺华和JUNO还没有完全披露他们在这个领域的研究细节，但可以推测异体CAR-T或者TCR-T细胞应该是主要研究内容之一。
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生物探索：有国外专家将CAR-T疗法比作生物科技界的iPhone，更新换代特别快。您如何评价这一观点？目前，CAR主要从哪些方面进行优化改造，是否新一代的CAR就更优于前一代？# n# b) \8 `1 Z0 S  [9 w

杨林：这个比喻确实十分恰当。早在去年8月份Carl June先生就曾提出现在CAR-T是1.0时代，而Windows系统已经到了10.0。即使是CAR-T 1.0，我们已经能够感受到技术上的不断推陈出新，比如，CAR-T结构被进一步优化、抗体亲和力的重要性被不断更新、安全性技术被不断引入、基因编辑的应用以及免疫检验点抑制共同联用等等。% G! B, r  W' ~$ F& I% x. k# g

就现阶段来看，所谓的第2、3、4代CAR还存在不少争论。但随着临床研究的进一步扩大，已经逐渐清楚第2代CAR中如果使用CD28，主要会影响CAR-T细胞的细胞毒性，特别是会造成CAR-T细胞活性的耗竭；而使用CD137则会对CAR-T的体内存活起到更大的作用。有人采用CD28、CD137联合的第三代CAR，但尚未有值得信服的证据表明这样的联用效果更佳。% o/ c6 b, w, r4 S
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其实，还有一点十分值得警惕，就是CD19-CAR-T虽然取得了不可思议的成功，但是推广到其它靶点的时候却失望居多。已经有报道发现CAR结构中的一个关键分子CD3ζ会由于不依赖于抗原识别的单链抗体形成的多聚体导致其过度磷酸化，从而最终造成CAR-T细胞功能的过早耗竭。这种现象在CD19靶点的CAR-T治疗中没有发现，却不同程度上普遍存在于其它靶点的CAR-T治疗中。因此，可以看出，共刺激分子的优化工作对CAR-T的疗效有着关键的作用。此外，第4代CAR的研究也值得关注，比如引入IL-12分子来改善肿瘤免疫抑制微环境，或者引入趋化因子来增强CAR-T细胞的归巢性等。' U* I# H# t4 ^0 r& M8 W7 b* i

另外，即使在较为成熟的CD19-CAR-T领域，疗效最为显著的CTL019治疗ALL患者时，也有高达30% 的CR患者仅仅维持1个月左右的CR就出现复发。这些复发2/3是由于CD19抗原丢失造成的，1/3则是由于CTL019细胞存活仅仅维持了3-6个月所致。因此，改善CAR-T细胞的存活非常重要，同时开发备用靶点来应付CD19抗原丢失也是十分必要的，比如CD22靶点的CAR-T。) C. i3 A0 N2 R; O
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生物探索：诺华和JUNO纷纷与专注于CRISPR技术的公司开展合作。这是否将成为一种趋势？博生吉在这方面是否有相关的布局？

杨林：总体来讲，基因编辑技术进入细胞治疗一定是大势所趋，将细胞治疗比喻为进入了基因编辑时代并不夸张。从技术层面上看，TALEN和CRISPR-Cas9技术对原代T细胞进行基因编辑已经不是太大的技术障碍。因此，细胞治疗与基因编辑技术的“联姻”生逢其时，也揭开了基因编辑技术为基础的细胞治疗的序幕。

博生吉在这方面一直十分关注，也正在努力进行异体CAR-T和异体CAR-NK技术的开发。近期，团队即将就我们开发的异体CD7-CAR-pNK技术进行针对T淋巴细胞肿瘤的临床试验。

然而，有一点需要指出的是，CRISPR技术的专利保护应该是不能回避的一个障碍。尽管在目前临床前和临床试验阶段，这些都还不是问题，但如果将来一旦形成产业化，专利问题必将提到桌面上来了。其实，不管是CRISPR，CAR的结构本身也有专利之争。博生吉在这方面除了开发自主知识产权的（比如：CD19、CD138、CD7、MUC1等）抗体序列外，在CAR-T结构上也不断创新。6 D! ?/ r6 H& m- J7 I
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关于国内市场：临床、资本以及政策2 f0 @# \) s& U6 ?5 B

生物探索：据了解，博生吉已注册了两项CAR-T临床研究，目前在患者招募上进展如何？国内病患或者国内医疗大环境对CAR-T疗法的态度是怎样的？参与度如何？
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杨林：我们招募患者的进度实际上还是满意的，因为希望入组的患者实在太多，再加上MUC1靶点在各类肿瘤上的普遍性表达，所以患者招募相对容易了不少。不过，我们在肿瘤适应症上面，希望重点突出，比如重点围绕5年生存率极低的肿瘤，特别是胰腺癌、肺癌等这样的肿瘤类型。7 w" f8 U8 \2 b, F' p  @
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就我们与临床单位合作以及正在接触的情况来看，临床单位越来越认可这样的新技术在临床上的应用，希望合作的单位十分多。这里面我们发现一个规律，那就是以少壮派为主的、充满挑战和突破精神的科主任是尝试CAR-T新技术的主力军，他们的激情和抱负共同推动了CAR-T事业的发展。) K! n" d" {; y0 e

国内的患者也是有其特殊性的，大部分主动联系我们的患者或者其家属，治疗参与度都很高，对新技术的探索热情也非常高涨，有些患者或者家属甚至可以将CAR-T领域的许多方面都能阐述清楚。这样的参与度虽然带来了压力，但更是带来了动力，也是我们在CAR-T技术开发上不可忽视的正能量。
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生物探索：2015年，国内资本市场似乎越来越的关注CAR-T疗法。安科生物拟投资人民币2000万元增资博生吉也受到了广泛的关注。与安科生物建立合作对博生吉的发展会有怎样的影响？预计2016年是否会有更多的资本进入CAR-T领域？
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杨林：安科生物已正式投资2000万到博生吉，而且还启动了多个合作项目，包括合肥CAR-TGMP工厂的建设、博生吉CAR-T/CAR-NK产品的临床注册准备、博生吉相关产品的销售等，这些举措对博生吉的发展影响深远。我们同时相信，还会有更多的资金进入这个领域，因为国内开展CAR-T研究和应用的公司只会不断增加。4 _$ j" v; y, n* \
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当然，有一点是资本市场必须面对的，那就是这些CAR-T公司的同质化程度如何？核心技术如何？专利保护如何？是否有杀手锏？这些都是应该考量的因素。更重要的是，在一片狂热的氛围下，保持清醒的头脑十分重要，因为CAR-T技术目前也仅仅在CD19靶点的治疗上获得成功，在其它靶点和适应症的治疗上还任重道远，困难重重。
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生物探索：有券商报告称，由于中国的“政策空白”，国内的进入CAR-T领域的门槛低，且加上薄弱的知识产权保护，这些环境极大的威胁着行业的长期健康发展。对此，您怎么看？在国内环境不太明朗的情况下，博生吉是否会选择到国外申报临床？

杨林：这是一个很严峻的问题。国外由于有健全的知识产权保护体系，每家公司必定会在某个细分领域有其技术的核心优势，从而形成一个健康的产业链和产业环境。但国内目前还缺乏这样的氛围，这也是导致一夜之间出现众多CAR-T公司的原因。博生吉有个别项目的确在考虑到海外开展临床试验，目前正在规划之中。
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博生吉的2015：3大里程碑事件2 s0 t0 `+ r' }' t
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在过去的2015年，博生吉公司也发生了几件具有里程碑标志意义的重大事件。杨林教授表示，这些事件将会对博生吉在CAR-T领域的长远发展提供机遇和基础。

1.安科生物（300009）2000万增资博生吉3 t- G6 a% M9 h; l

2015年12月28日，安科生物发布公告称，公司拟投资人民币2000万元增资博生吉医药科技（苏州）有限公司，增资完成后，安科生物将成为博生吉的股东，持有博生吉公司15%的股份。
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杨林教授说：“博生吉非常有幸与上市公司安科生物达成合作。安科生物首期注入的2000万元资金，使得博生吉成功建设了功能齐全的CAR-T细胞制备GMP车间，从而可以在严格管理的规范下开展CAR-T临床试验。更重要的是，安科生物在产业化、临床注册等方面的经验对博生吉的发展起到了关键的推进作用。”
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此外，他表示，由于双方前期合作的基础已夯实，预计2016年博生吉在合肥将会进一步扩大临床合作单位范围，并在合肥建设符合GMP申报条件的CAR-T制备GMP工厂，为博生吉未来的CAR-T、CAR-NK项目临床注册申报奠定基础。

2.博生吉正式开展了MUC1+实体肿瘤的临床试验
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2015年，在浙江武警总院和安徽武警总院的全力配合下，博生吉正式启动了针对MUC1靶点的实体肿瘤临床试验研究。杨林教授表示，博生吉作为一家CAR-T研发型企业，从早期科研服务转到临床试验，无疑是一个重大挑战。在没有太多可以借鉴的经验下，博生吉以严谨、求实的精神，开展了以安全性为首要考量因素的临床尝试。

在团队成员、合作单位以及肿瘤患者的共同努力、配合和支持下，公司已经在5名实体肿瘤患者身上进行了国际上首次MUC1+肿瘤的临床试验。这5名患者包括精囊腺癌全身性转移1例、乳腺癌肝转移1例、三阴乳腺癌1例、胃喷门癌1例、以及直肠癌肝转移1例。从初步试验结果看，最担心的MUC1靶点造成的脱靶毒性没有出现，而其中通过介入治疗方式开展的患者取得了局部CR的效果，极大振奋了团队全体人员的信心。, t! R$ k9 \" G6 B+ \- J
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3.博生吉CAR-T、CAR-NK研发线再获进展8 Q8 Z. h: m6 y) M6 ?2 i: `

CAR-T也被称为第4代、第5代抗体技术，可见抗体研发在CAR-T产品开发中的重要作用。博生吉经过长达4-5年研发获得的CD19、CD138、CD7、MUC1、PD1、CD138/CD3双特异抗体等抗体项目，都取得了阶段性重大进展，不仅陆续申报了国际发明专利，其中有些成果已应用于CAR-T和CAR-NK技术中。
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在CAR-NK技术领域，博生吉成功开发了异体NK细胞技术——pNK16，这个产品不仅可以显著降低免疫排斥和免疫原性，而且杀伤活性较正常NK细胞有进一步提升。目前已被用于构建CAR-NK产品，进行靶向性肿瘤细胞免疫治疗，以作为CAR-T技术的重要补充。* b7 ]& Z$ J' ]* `

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未来5年博生吉的发展规划9 E( u0 x8 z. a6 q4 q% z* X: q
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展望2016以及未来5年，杨林教授称，博生吉的发展规划将重点围绕CAR-T在技术层面遇到的挑战和产业化瓶颈来进行。+ k- l1 A* S, X6 ~1 g2 H5 h

1.开展MUC1-CAR-pNK临床试验4 @! T# M7 P* Y' Z% b; m4 U
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2016年，在前期MUC1-CAR-T临床试验的基础上，将开展MUC1-CAR-pNK临床试验，通过大剂量静脉回输来验证MUC1-CAR的脱靶毒性。与T细胞不同，pNK16细胞不产生IL-6，因此不会出现因IL-6大量表达导致的致死性淋巴因子风暴。同时，pNK16细胞在体内存活时间预计在2-3天，不会因为长期存留而留下安全隐患。虽然CAR-T细胞在患者体内长期存活是CD19+患者获得疗效的关键因素，但是在实体肿瘤研究中，CAR-T细胞长期存活带来的风险仍需要慎重对待，因此虽然CAR-NK可能在长期疗效上不如CAR-T，但作为短期疗效和脱靶毒性的验证，CAR-NK技术无疑具有一定优势。

2. 血液肿瘤临床试验布局：CD7-CAR-pNK
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在血液肿瘤临床试验上，博生吉2016年的重点是开展针对CD7+的T细胞淋巴瘤和白血病的异体CAR-pNK临床试验。博生吉开发的异体CD7-CAR-pNK产品，使得T细胞肿瘤成为了最好的适应症（因为患者已无可能使用CAR-T技术），且更重要的是可为异体CAR-NK技术产业化铺平奠定基础。
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3．未来5年发展方向4 ^" B: U0 u. S0 A5 M. S3 O
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在未来5年中，博生吉的MUC1靶点CAR-T/CAR-NK技术将逐渐集中在5年生存率最低的几种实体肿瘤临床研究上，特别是在胰腺癌的临床治疗试验上。根据不同的临床观察，大约55%-90%的胰腺癌患者过表达MUC1，这就为MUC1-CAR-T或者CAR-NK技术提供了极佳的切入点。除了在适应症方面进行优化外，博生吉还将重点开展产业化和临床注册申报的工作，包括覆盖全国的冷链运输体系的建立、异体CAR-NK和异体CAR-T产品的临床注册等。

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CAR-T疗法前景的期许

采访的最后，杨林教授表示，CAR-T技术虽然变得炙手可热，但是在技术层面还面临许多挑战，在产业化方面还有严重的瓶颈。从技术角度看，即使最为成熟的CD19-CAR-T技术，现在实际上疗效最为突出的还是诺华的CTL019，其它公司的类似产品在疗效上与诺华还有一些差距。这就意味着即使CD19这样的靶点，里面可以在技术上进行优化的空间还是挺大的。

“因此，我预计对于那些想认认真真开展CAR-T技术的单位和个人来讲，进一步优化CAR-T体系，包括抗体表位、亲和力、共刺激信号分子、CAR-T转染、中心记忆型T细胞的制备等等，都会进一步取得进展，以达到技术上的极致，”他说。" a. U; j  l" j( L' P" m
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“另外，在实体肿瘤研究上，预计会在未来几年取得一些显著进展，比如：CAR-T细胞归巢能力通过趋化因子或者其它改善肿瘤免疫抑制微环境的细胞因子的引入而获得增强、脱靶毒性由于抗体技术的改进进一步降低、安全性开关技术正式进入临床试验、基因编辑技术的应用成为趋势（包括异体CAR-T技术的制备、PD-1分子的敲除等）。”

“在产业化道路上，预计异体CAR-T/CAR-NK技术将逐步走向主流技术舞台，自动化CAR-T制备技术进一步完善并显著降低成本，CAR-T冷链运输技术趋于成熟并能支持规模化临床应用。当这些愿景都能实现的时候，CAR-T技术也就成为了一个真正面向广大肿瘤患者、在社区医院或者门诊也能实施的技术了。”) U2 x2 N0 `  X) X$ M* T

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21世纪最具雄心的医学目标之一：攻克癌症- [# `$ j9 S+ i0 L+ [
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此次对杨林教授的采访让笔者感概万千。仅相隔不到一年的时间，此次笔者采访的内容已经从首次采访中关于CAR-T发展历史、基本原理以及初步进展等问题升级到疗效、价格、产业化以及监管等更接近实际应用的问题上。这几年，免疫疗法的发展速度是惊人的，CAR-T和PD-1/PD-L1抗体在不同癌症类型中的成果有目共睹。1 y  s" K5 y, \+ s+ A
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1月12日，奥巴马在他任期内发布的最后一次国情咨文中提出了攻克癌症“登月计划”，这不免让人想起了上世纪70年代就已提出这一想法的尼克松总统。尽管经过了几十年，人们依然拿很多癌症“没办法”，但是包括免疫疗法在内的多种新技术的发展再次让人们看到了征服癌症的希望。

杨林教授说，博生吉致力于实现21世纪最具雄心的医学目标之一：攻克癌症。这个使命和信念是博生吉的基因和文化，是博生吉永不停止的追求。自博生吉诞生之日起，团队成员就已经冲锋在肿瘤免疫治疗的最前沿，并立志成为癌症免疫细胞疗法的领导者。博生吉将不断完善国际一流CAR-T/CAR-NK技术平台、实现新一代细胞治疗技术产业化的重任、并持续研发具有国际创新性的免疫治疗抗体药物，造福广大肿瘤患者。0 C" H9 Z9 ]3 @( I8 l
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关于杨林
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杨林，现任博生吉医药科技（苏州）有限公司的董事长兼首席科学官；苏州大学唐仲英血液学研究中心特聘教授、博导；苏州市肿瘤免疫诊疗与纳米医疗工程中心主任；美国MD安德森癌症研究中心兼职教授。回国创业后，先后被评为苏州工业园区科技领军人才、姑苏创新创业领军人才、江苏省创新团队、江苏省双创人才、南京321科技领军人才等称号。同时还主持多项国家自然科学基金、江苏省科技支撑、美国NIH SPORE等项目。在Cancer Research、Oncogene、EMBO J、JBC等学术杂志上发表论文60余篇。