详解CAR-T免疫细胞疗法：治愈癌症不是梦？

林辉

导读: h% |6 O0 g7 ?& Y
2014年6月，只有19名员工的KITE生物技术公司在美国纳斯达克上市，一天之内狂揽1亿3千万美金！仅仅过了两个月，同样不到20人的JUNO生物技术公司对外宣布，成功地一次性融资1亿3千万美金，这样JUNO一年之内已经融资超过3亿！
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* X: b" m# r; M1 ^# D6 l这两个小公司没有任何收入，没有一个上市的药物，凭什么如此受投资人的欢迎，而纷纷向它们送钱？因为它们掌握了一项技术，一项叫CAR-T的技术，一项也许能治愈癌症的技术。
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4 e0 G4 J' ?1 P! J6 I什么是 CAR-T?- t; Z$ `( y, b( V' P2 O* \( S% ?

/ N. T! i/ B& f+ y0 L* [; rCAR-T，全称是 chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是最近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其他免疫疗法类似，它的基本原理就是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。0 s  Q: D! k" W/ v; }+ X1 c
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CRA-T治疗5步流程! ?; R" n" i/ j5 e  d2 `
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1、从癌症患者自己身上分离免疫T细胞。
  L$ T+ _& i9 p1 W) Q2 p% V2、利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤的细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合体，普通T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。它不再是一个普通的T细胞，它是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并且发动自杀性袭击，与之同归于尽的「恐怖分子」T细胞。
" s6 M" F' B( k, r3、体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个患者需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞，往往患者体形越大，需要的细胞越多。7 c2 n4 k7 S0 k6 F+ i) Q
4、把扩增好的CAR-T细胞输回患者体内。3 D3 H6 P( g$ s! t7 r) u- E0 `% v: @
5、严密监护患者，尤其是控制前几天身体的剧烈反应（原因后面会详细解释），然后就搞定收工。+ q# ?; D0 A- u

) c: M2 B$ l6 ^  z/ i) e图 CAR-T 的制备' }) G# i# \  s
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当然这是非常简单化的说法，事实上 CAR-T 疗法每一步都有很多问题，技术门槛非常高，这也是为什么掌握了这些技术的公司如此受大家追捧。
8 h! b6 M' G2 v以往开发抗癌药物，包括最新的靶向药物，成功的目标都是「延长患者的寿命」、「提高患者生活质量」、「把癌症控制成像糖尿病一样的慢性疾病」，描述抗癌药物有效的指标是「1 年生存率」、「5 年存活率」等。
9 M1 l6 A' F& G比如我前面提到的抗癌药第二次革命的领军代表格列维克（Gleevec），它让BCR-ABL突变慢性白血病患者「5年生存率」从30% 一跃到了89%，这是个惊人的数字和进步。; t. u& V% P0 J6 F; e1 m: Q" B; T
但是大家也要注意到，这并不是89%的患者被治愈了，只是说89% 的患者活了超过5年。我前面没有告诉你的是这5年中这89% 的患者不少还能检测到癌细胞，只是被控制住没有被爆发，我也没告诉你很多患者停药以后，癌症又会复发。
$ q$ G( A5 n" G因此，在以往，药厂、政府、医生，没有任何人会不切实际地提出把「治愈癌症」作为目标。
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CAR-T：以治愈癌症为目标- I/ a! h' v, j* u8 C

/ S1 A0 V( D1 V3 a) W最早接受CAR-T治疗的是30位白血病患者。他们并不是普通的白血病患者，而是已经尝试了各种可能的治疗方法，包括化疗、靶向治疗，其中15位甚至进行了骨髓移植，但是不幸都失败了。通常情况下，他们的生存时间不可能超过半年。按中国的说法，死马当活马医，于是他们成了第一批吃CAR-T这个螃蟹的人。
9 ^' V: }" M: r( c2 v结果这批吃螃蟹的人震惊了世界：27位患者的癌细胞在治疗后完全消失！2 0位患者在半年以后复查，体内仍然没有发现任何癌细胞！最开始治疗的一个小女孩，现在已经存活了3年，复查体内仍然没有任何癌症！
+ \: g- j2 f6 a& ]% P这个小女孩叫EmilyWhitehead，非常活泼、漂亮，已经成CAR-疗法代言人，还在专门网站介绍和癌症抗争的点点滴滴。2 ~1 l: Q) S- C( o8 O

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4 U% M" a; z# v% r7 v图 EmilyWhitehead
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  T/ K3 x5 w+ E; S+ A7 D) Y5 m/ z如果世界有奇迹，这就是奇迹。你能想象这个小女孩的父母，亲眼看着她在死亡的边缘被救回，恢复到完全健康的、活蹦乱跳的样子，心情是什么样的吗？我们太需要这样的惊喜、这样的奇迹，来鼓舞无数人迎难而上，继续和癌症斗争。
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$ {- ^# H, @4 p) B5 G- OCAR-T 真的治愈癌症了吗
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由于 CAR-T 在临床使用才两年左右时间，它是不是能彻底治愈癌症，现在下结论还为时太早，但是至少它的早期成功是无可置疑、前无来者的。我们应该耐心等待，并继续改良这个技术，绝对有理由继续期待 CAR-T 带来更多的好消息。/ ^* c- L5 `7 k, Z1 L  B6 I
CAR-T 也不是完美的，患者接受 CAR-T 疗法有一个巨大的临床风险：细胞因子风暴，也叫「细胞因子释放综合征」。产生的原因是 T 细胞在杀死其他细胞比如细菌、病毒的时候，会释放很多蛋白，叫细胞因子，它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体，这种正反馈机制保证了对病原体的快速清除。
5 E5 X6 w; J  c这在临床上就是炎症反应，平时我们扁桃体发炎等就和这个有关。由于CAR-T杀癌细胞实在是太快太有效了，于是瞬间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，这就是细胞因子风暴。
6 g" l6 ]8 F/ T& R) H7 \% J. E; u临床表现就是患者超高烧不退，如果控制不好，很有可能就救不过来了。这就是为什么我说CAR-T的最后一步是严密监护患者，这其实非常关键。4 y% z/ G0 r" E* T. P; f) k* S/ @
由于没有准备，早期接受CAR-T的几个患者都曾经高烧到长时间昏迷不醒，幸好后来使用抗炎药物都控制住了。如果当时患者死了，可能CAR-T就要拖后好多年了。当然现在临床上经验已经丰富了很多，对细胞因子风暴有了提前准备，它带来的风险也都是完全可以控制住了。

roomofxw

CAR-T和TCR-T目前都是理论上前景很美好的，实际上路子还挺遥远的