交银施罗德：细胞治疗将成下一个肿瘤治疗的金矿

林辉

2015年的市场对于医药行业来说是丰收的一年，虽然行业收入增速首次下降到个位数，且由于招标价格限制和年底的药品自查核查导致的大量企业新药申请被撤回，行业利润端也受到非常大的影响。然而国内股票市场上医药行业似乎没有受到行业端低迷的负面影响，依然表现得如火如荼。
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2015年全年申万医药生物指数上涨56.68%，跑赢沪深300指数51.1个百分点，这是该指数近4年第三次跑赢沪深300（仅在2014年的年底输给券商股）。其中医疗服务和生物制药板块涨幅分别达96.61%和67.51%，成为医药行业中表现最好的子板块之一。无独有偶，美国医药生物技术类股票虽近期表现一般，但2015年全年仍完成了连续5年超出S&P500的表现：XLV全年上涨5%，S&P下跌1%，医药生技行业排在行业表现的第三位，这也是过去25年来的首次。$ D0 ]- G, ^/ J; h# i
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其中，细胞治疗成为刚刚过去一年中炙手可热的一个投资方向，原因在于诺华和JUNO的细胞治疗临床在血液瘤方向已经获得初步突破，而实体瘤研发方向也有初步进展，另一家生技公司KITE的临床试验也紧随其后；而国内的医药投资也展现出很强的映射特征，细胞治疗（包括前端的精准诊断）领域个股都表现出巨大的收益率，成为支撑行业指数的重要因素。细胞治疗是否将会取代传统药物成为未来肿瘤治疗的新选择方向？这无疑是目前资本市场最为关注的问题之一。9 |  E1 h. J5 U! H- X+ M0 }, X
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细胞治疗的基本原理为，其本质是将发挥特殊功能的活细胞进行分离后加以改造，在体外扩增培养，再重新回输人体，用以更新和补充人体老化的组织，使之修复后继续行使正常的功能的一种治疗手段。细胞治疗因此属于修复治疗。- `. q& z) l4 B6 p% L  `' A8 j

% J* x. f& b% \  z. F3 O与修复治疗对应的是对抗治疗，也是当前医学领域主要的治疗方法，即通过主动干预来治疗疾病。相比修复治疗，对抗性治疗具有副作用大，有效治疗时间短暂等劣势。但目前对抗性治疗治疗理论体系和应用体系都非常成熟。而修复治疗尚处于起初阶段，在治疗应用上还不成熟。值得注意的是，修复治疗最理想的状态也只是帮助机体恢复到正常功能，不能包治百病，不宜夸大修复治疗的效果。
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# I* t  |0 L# d6 e* j3 }$ q5 u使用补充的免疫细胞抑制甚至消灭癌细胞的生长，是目前免疫细胞治疗的主要应用领域，目前已经有许多公司涉足这一领域，并进行了大量的临床试验研究，取得了一批研究进展。
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, L3 d$ X, L* l+ D免疫细胞治疗是指通过尝试使用免疫细胞治疗病毒性疾病，例如艾滋病等，但尚未发现有开展临床试验的报道，目前还主要以癌症治疗的应用为主。
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目前基于免疫系统功能行使的基本单位是免疫细胞，人体内存在有多种免疫细胞，它们在免疫系统中发挥这各种不同的功能，但其中以T细胞（或淋巴T细胞）为代表的免疫细胞在主动免疫过程中发挥作用最为关键。细胞治疗癌症已开发了CART和TCRT两种技术。在理论上，这两种技术均有彻底根治癌症的技术潜力，但前提是要获得有效的作用靶点。所谓靶点，即在正常细胞不存在而在癌细胞特意表达的一种特殊蛋白质，可以开发成为T细胞精确打击癌细胞的“指引物”。CART和TCRT都是在T细胞的基础上进行改造，二者的主要区别在于CART识别的是癌细胞膜上蛋白，这类蛋白容易暴露被T细胞识别，但缺点是癌细胞特有的膜蛋白种类稀少；TCRT识别的胞内蛋白，相比膜蛋白，癌细胞与正常细胞的胞内蛋白差异较大。但TCRT识别膜内蛋白需要一些特异的蛋白进行辅助呈递，在技术构建上难度大大超过CART。目前CART能够较好的用于液体瘤的治疗，但实体瘤有着液体瘤中所没有的局部微环境，同时实体瘤本身种类繁多，几乎每个器官都有其特异的癌细胞。由于存在以上复杂的因素，造成即使发现了一些实体瘤细胞上的特异靶点，在实际治疗上也会大打折扣。
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仅仅做到上述层面还不足以提升治疗的效果。T细胞经过基因编辑后，人为的增加了“精确制导系统”和“增强型弹药”，可以准确识别癌症目标，并持续攻击直至将最后一个癌细胞消灭，同时癌细胞的存在又可以不断刺激T细胞进行分裂增殖，形成癌症治疗的正循环。! O/ Z0 x2 \) u* r# o4 C
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目前基本的共识的是，液体瘤治疗领域基本趋于成熟，正在通过临床试验在不断的完善中。在技术上，未来液体瘤治疗的看点在于是否能实现异源细胞治疗，因为这将意味着工业规模化生产时代的到来。+ B3 G/ T2 \; p" x0 t9 }1 J: ~. R

% Y8 n$ p* u3 l$ X0 b- z7 W" S而对于CART治疗实体瘤，还需要更多的临床试验观察，以确认其治疗有效性，也需要有一些突破性的技术推动实体瘤治疗的进展。# F# {$ x6 {& U4 |& M7 W

3 m* \+ n+ n+ Q% P# fTCRT目前临床试验进度明显慢于CART，主要因为TCRT技术操作较为复杂，导致实验成本较高。在相同治疗理论类似的情况下，TCRT的发展速度慢于CART。但是这并不能否认，TCRT不是一种治疗癌症的选择，只是目前还需要进一步的观察其技术在临床治疗上取得进展。
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目前国内在CAR-T领域研究与国外相比存在一定差距，但技术水平总体处于同一代内，不存在技术代差。国内的CAR-T治疗临床报道数量仅次于美国，为世界第二大CAR-T技术研究国。国内医院在临床上已基本能够做到对液体瘤的成功治疗，关注点也开始向实体瘤聚焦。在国外发现的20个实体瘤靶点中，有8个目前出现在国内的研究中。1 Y" F- J; J9 S' B
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总结国外的研究进展，实体瘤的文献报道开始明显增多，实体瘤成为今后CAR-T技术重点突破的方向。国外拥有已经进入临床实验阶段的第一批CAR-T疗法的公司包括CAR-T技术的公司主要有：诺华、Juno、Kite、Cellectis，这些公司的关注点集中在寻找特异肿瘤抗原靶点和提高T细胞的特异性两个方面。综合比较，目前认为诺华在CAR-T研究优势较为明显，其治疗白血病和淋巴B细胞癌的产品CTL019推出已进入倒计时阶段，有望率先实现盈利，在免疫细胞治疗市场上完成圈地。Juno、Kite目前的技术重点放在开发高特异性的CAR-T改进技术上，由此衍生出第三代、第四代CAR-T技术，但三代只是在理论上更加安全，现有临床表现并没有证明三代技术特异性高于当前主流的二代技术，而且三代操作难度更大，成本更高，不利于推广。Cellectis公司的免疫疗法总体进展和技术水平落后于诺华和Kite，但是其率先使用基因编辑技术实现CAR-T的“通用化”，即CAR-T产品的规模化生产，使免疫细胞疗法不仅仅局限于单个个体而获得通用性。只要安全性和有效性得到证实，将具有无可比拟的优势。1 j" w: u5 G9 U3 X; z7 l

1 S# X( I, H  O% }  _$ U* Z# A免疫细胞治疗将是未来细胞治疗主要的题。免疫细胞治疗的对象将主要以治疗癌症为主要目标，而CART和TCRT治疗技术将会被越来越多的投资者和消费者所认可，早期细胞治疗产品将会被市场逐渐抛弃。CAR-T细胞治疗蕴含着巨大的商机，仅液体瘤治疗市场就全球高达1200亿美元，实体瘤的市场规模更是难以估量。CAR-T未来的商业化之路，一定是作为一种技术而非药品推向市场。企业具备规模化、市场化运作的丰富经验和物质条件，但是由于现行国内政策使企业在开发CAR-T技术方面存在较大技术障碍。而医院掌握企业需要的这些资源，包括临床样本、临床验证数据和治疗市场，院企合作开发CAR-T成为当前发展主流。另一方面，由于基因编辑已经越来越被证实对提升细胞治疗的疗效有不可替代的作用且其不断提高的准确性已经使得商业化成为可能，因此也极可能成为下一个投资热点。
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9 p2 S& |  B# j目前CAR-T在治疗液体瘤取得了较好的进展，让人们看到了根治癌症的希望。但目前对于实体瘤的治疗效果还不明显，而实体瘤的病患数量远远超过液体瘤，潜在巨大的市场规模决定了实体瘤是未来CAR-T主要突破方向。诺华在今年4月公布的CAR-T技术治疗实体瘤的临床数据由于低于市场预期，造成该公司股价当日出现大幅下挫。但是客观评价该数据后发现，CAR-T治疗实体瘤并非毫无进展，只是与液体瘤的成功光环相比稍显暗淡。这里需要认识到实体瘤因存在局部微环境和独特的免疫逃避机制，复杂性超过液体瘤。据最新进展报道，国外CAR-T针对黑色素瘤已取得明显的突破，根据最新统计，目前已经在30多种实体瘤中进行了尝试，未来一定会有实体瘤更多的尝试和突破的报道。