血小板聚集抑制剂方兴未艾：2017年替格瑞洛将成“重磅炸弹”，国内申报情况如何？

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4 Q3 X% c( q; |: @: b3 l, h6 H! C) H       来源：刘鑫荣 医药经济报 2016-02-24
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      虽然“超级重磅炸弹”波立维风头大减，但2015年仍以19.6亿美元的成绩位居该品类销售额榜首；后续优秀品种替格瑞洛预测2017年全球销售额将超过10亿美元，成为该家族新的“重磅炸弹”。( t, j, T- [, ^# D( P5 y# e
       临床上血小板聚集抑制剂可用于或正在研发用于抗血栓、周围血管病变、急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome, ACS)和肺动脉高血压等心血管疾病。迄今，全球已上市销售血小板聚集抑制剂品种约29个。* q. s2 ]% X, T$ e" Q6 s
　   按药物作用机制分类，血小板聚集抑制剂可分为以下6类：1.P2Y12受体抑制剂(也称二磷酸腺苷受体拮抗剂)；2.环氧化酶抑制剂；3.环磷酸腺苷增强剂，包括前列环素衍生物(如贝前列素)和磷酸二酯酶抑制剂(如阿那格雷)；4.糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)拮抗剂；5.复方血小板聚集抑制剂；6.其它血小板聚集抑制剂。2 @' X1 }) m1 K* a! G: P
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P2Y12受体抑制剂超过半壁江山# N) `2 |. `% J. S  |/ U% U& s4 l
      据统计，2014年10月至2015年9月，全球血小板聚集抑制剂市场规模约为88亿美元，以美元计，同比下降7%，按固定汇率计，同比增长3%；各类血小板聚集抑制剂占市场份额见图1，其中P2Y12受体抑制剂占54%，超过半壁江山。
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亚/非/澳市场规模最大
7 ]( X, n2 ~/ J2 M& Z. X       全球按四个区域分析2014年10月至2015年9月市场规模(球)、市场份额及同比增长率详见图2。亚洲/非洲/澳洲市场规模最大，达41.5亿美元，同比下降7%，按固定汇率计，同比增长3%；日本为最大的国家市场规模，约20亿美元，同比下降16%，按固定汇率计，同比下降2%；中国市场规模约11亿美元，同比增长10%，按固定汇率计，同比增长10%。欧洲市场，法国为3.3亿美元，同比下降23%，按固定汇率计，同比下降9%；意大利为3亿美元，同比下降12%，按固定汇率计，同比增长5%。北美欧洲市场，美国为17亿美元，同比增长6%，按固定汇率计，同比增长6%；加拿大为1.3亿美元，同比下降18%，按固定汇率计，同比下降7%。拉丁美洲市场，委内瑞拉为2.4亿美元，同比增长47%，按固定汇率计，同比增长47%；巴西为2.2亿美元，同比下降16%，按固定汇率计，同比增长9%。# c) q5 D* R+ c' V) `

! ^3 Q& x+ C) z2 O7 `2 D$ |' P       值得留意的是，2013年10月至2014年9月与2014年10月至2015年9月期间，美元指数平均上涨了16%，绝大多数国家货币以浮动汇率折算美元后均贬值，因此，按固定汇率计的同比更能代表市场实际消费的药品数量水平(假设药品价格不变)。在此期间，人民币折算美元汇率变化不大，所以，中国、美国的市场数据反映了其市场实际消费药品的水平。　
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0 E! N- Z0 t; s, N替格瑞洛将成“重磅炸弹”
! ]* z/ t. k7 _8 a       在全球血小板聚集抑制剂领先品牌药或仿制药中(见表1)，虽然赛诺菲的“超级重磅炸弹”波立维年销售金额已从2011年的99亿美元下降到2015年的19.6亿美元，但该产品仍位居血小板聚集抑制剂销售金额榜首。3 P  p9 j& R9 W. ^& s; p2 M4 f

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       氯吡格雷后续优秀品种阿斯利康的替格瑞洛为第一个可逆结合、直接起效、口服给药的P2Y12受体拮抗剂。2011年7月20日，FDA批准替格瑞洛用于降低ACS患者的血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快，对血小板聚集的抑制作用更强，能显著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生率。在有效治疗的同时，替格瑞洛并未显著增加主要出血事件的发生率。预测2017年全球替格瑞洛销售额将超过10亿美元。
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0 Y2 ^( _+ L5 C' Q4 i2 i$ g) P/ v　　国内2012年11月22日已批准进口替格瑞洛片，商品名为倍林达。截至2016年1月，国内替格瑞洛原料药作为化学药品3.1类新药，有31家企业提交药品注册申请，其中16家与相对应的替格瑞洛片获得批准临床，2家不批准临床，13家处于审评状态；替格瑞洛片(仿制，化药6类)有16家获得批准临床，13家提交了药品注册申请在审评；替格瑞洛分散片(化药5类新药)有1家提交药品注册申请，处于审评状态。　　( S! p- E8 ^$ j9 w3 y: x# s8 a8 Z

9 K; v7 i9 Q8 c/ b新品坎格瑞洛满足期许# ~2 l% m* H# t1 w; l; p
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　　在ACS治疗中，抗血小板药物至关重要。在阿司匹林基础上加用氯吡格雷或普拉格雷或替格瑞洛可使ACS患者心血管事件的风险进一步减少，这种双联抗血小板治疗是目前的标准方案。然而，当前的双联抗血小板治疗药物并不完美，这些口服药物的不足在于口服给药途径导致抗血小板作用起效慢、失效慢，这对需要紧急手术的ACS患者是个难题。因此，临床上一直期待出现快速起效的血小板聚集抑制剂。
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  }% G" E" g. x+ F　　坎格瑞洛(Cangrelor)为P2Y12受体抑制剂，由阿斯利康公司创制，许可给Medicines公司研发，该药直接起效并且作用可逆，起效快、失效快，可供静脉给药。欧洲EMA)、美国FDA分别于2015年3月、6月批准了注射用坎格瑞洛。4 I7 a: ^/ y) x. |" P$ {
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国内走势5 ?" e9 G2 h) I9 b2 i! _$ m+ |
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       约有15个血小板聚集抑制剂品种进入国内22城市样本医院的采购，这些品种及其主要剂型为：1.氯吡格雷片；2.阿司匹林片；3.贝前列素片；4.复方双嘧达莫银杏注射剂；5.奥扎格雷注射剂；6.西洛他唑片、胶囊；7.替罗非班注射剂；8.替格瑞洛片；9.沙格雷酯片；10.铝镁匹林片(阿司匹林+甘羟铝+碳酸镁)；11.双嘧达莫片；12.吲哚布芬片；13.依替巴肽注射剂；14.复方阿司匹林双嘧达莫片、胶囊；15.噻氯匹定片、胶囊。　" ^! ^; M7 h, e" }% Z  o- }6 p! a

/ Y& |) Z+ E: u+ [4 K: ]氯吡格雷片逐年攀升! m# \$ x5 w+ a$ K
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        氯吡格雷片样本医院采购金额逐年攀升，其走势详见图3。2005年至2015年10年间复合年增长率为29.8%，近3年增速明显放缓。预计2015年氯吡格雷片样本医院采购金额可达17亿元，占血小板聚集抑制剂采购金额的72%左右，主要供应商为杭州赛诺菲民生(占氯吡格雷片市场份额的53%)、深圳信立泰(31%)。　　
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其它品种此消彼长1 h# [) v5 O! s" b7 ^& [
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　　样本医院除氯吡格雷片外其它主要血小板聚集抑制剂采购金额走势详见图4。2005年至2015年10年间复合年增长率为17.1%。预计2015年其它10多个品种样本医院采购金额合计约为6.5亿元，占血小板聚集抑制剂采购金额的28%左右。
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4 i( g+ ]7 Z8 o$ f0 N4 Q       奥扎格雷注射剂样本医院采购金额2011年达峰值并是“折点”，从2.1亿元(辽宁丹东医创药业占奥扎格雷注射剂市场份额50%，山东华鲁制药占11%)一路下滑到2015年的3677万元(山东华鲁制药占31%，辽宁丹东医创药业占奥扎格雷注射剂市场份额14%)。
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　　 阿司匹林片经历百年沧桑，经久不衰，这与多种抗血小板聚集治疗指南中推荐2联用药均用阿司匹林，以及已知确切的作用有解热、镇痛、抗炎、抗风湿、预防心梗、预防中风有关。尚在研究也许将大有作为的领域有：抗癌、抗高血压、肾脏保护、某些眼病的治疗、糖尿病的辅助治疗等。值得深入思考的是，从2015年样本医院采购阿司匹林片的数据来看，约有35家国内企业生产的阿司匹林片进入了样本医院采购，然而这35家小计采购金额只占阿司匹林片合计采购金额的2.3%，拜耳公司(德国)和意大利拜耳医药保健有限公司2家公司小计金额则占97.7%。4 x% c8 {% x2 h( O" c: s
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　　 其它主要品种样本医院的采购金额此消彼长与主流医药市场国家的抗血小板聚集治疗指南及其用药趋势基本保持一致。