鸦片生长因子受体的出核依赖CRM1

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来源：生物360 / 作者：coo / 2016-03-02! F8 ]8 _  \7 C4 P) C* s

! R- f7 s2 Y4 |  h于2016年二月份实验生物及医学期刊中（241：3），宾夕法尼亚州立大学医学院由派翠西亚‧麦克劳克林博士领导的团队发现了一种新的生物途径，OGF-OGFr轴，会在正常和异常细胞和组织中调节细胞的增殖。 OGF-OGFr是非传统的鸦片受体，最早是在1980年代由伊恩•沙根教授S.和史蒂芬R.古德曼协同的工作，从神经癌细胞和正常啮齿动物的大脑中被发现，之后进一步分离，表征和克隆。 OGFr的分子和蛋白质的结构和传统的鸦片受体不具有相似性， 它是一种是非结构化的蛋白质，在小鼠，大鼠和人之间约有78％氨基酸相似性。 OGFr基因和蛋白在三种真皮衍生物所产生的细胞和组织被发现有表达，而在多于30种人类癌细胞，各种发育中或成人组织中也都被测量过。
  X- q  @$ X! e" c在数个人类癌症中已发现OGFr的表现失调，在晚期肿瘤活检体中发现其表现量相对于正常或非恶性组织中有减少。因OGFr的表现量降低而减弱了它的特异性抑制生长因子配体OGF的有效性，以及低剂量拮抗剂如纳曲酮对受体功能的封锁效果。因此，完整的OGFr对OGF-OGFr通路在细胞复制的调控是必要的。2 T+ |8 U5 T! L7 S; J: q% `2 Q
通过拮抗剂如纳曲酮来拮抗OGFr已产生各种干预性治疗。抑制的时间会影响到许多生物途径。用低剂量的纳曲酮来短暂抑制OGFr目前用于治疗多种自身免疫性疾病。该鸦片拮抗剂生物治疗的影响是广泛的。约5千两百万人在美国能受益于低剂量的纳曲酮，或完整受体阻断可用于治疗癌症，多发性硬化，炎性肠疾病，或与糖尿病相关的并发症。在全世界，能从调控OGF-OGFr轴的生物治疗中获益的潜在人数超过3.5亿。 OGFr调控途径的知识可以应用在多种疾病上，可以用作诊断OGF-OGFr调节途径的失调。可以预期的是药物研究人员将发现确特异性和选择性受体拮抗剂，可对这些疾病的做安全，廉价的治疗。8 r% M2 }3 d4 t
OGFr需要易位进入细胞核来促进其在细胞周期调节中的作用， 而此核转移需要其核定位信号以及β和Ran蛋白质。然而，OGFr出核的机理不明。在2016年2月发行的实验生物及医学期刊中，提供了第一次证据表明OGFr出核需依赖CRM1（染色体区域维持1，又名exportin1或Xpo1）。此研究在灵长类纤维细胞COS-7中证实，在细霉素B刺激后会造成内源性以及外源OGFr积聚在核中，这表明OGFr是在依赖CRM1出核。 OGFr在残基序列217-225被预测出包含一个核输出信号。聚泛素化位点检查排除OGFr在细胞核内降解的可能，并确认OGFr在细胞质被蛋白酶体降解。而OGFr的二聚体也没有参出核。) `7 Q; ~! t1 U1 i+ ]: z9 _
南希KREN博士，在北卡罗莱纳大学进行了博士论文并继续博士后研究解释，“令人兴奋的是OGF-OGFr轴的抑制效果也依赖于完整的核输出信号。此外，OGFr的抑制功能似乎需要其在羧基末端的特有7串联的重复序列”。这些串联重复的新颖之处可能导致发现新的出核机制，并且还可以打开新的研究途径探讨OGFr在人类疾病中是如何发生失调。
6 a9 z( r4 z- b# ^9 R! W宾夕法尼亚州立医学院麦克劳克林博士，南希KREN的论文指导教授与本篇通讯作者说，“我们的实验室已扩大了我们30年对OGFr的研究，现在明白了核出口的机制。我们在今后将特别有兴趣继续探讨此机制，以便了解OGF-OGFr轴在多种疾病，包括癌症，自身免疫功能障碍，糖尿病并发症当中的作用” 实验生物及医学首席主编史蒂芬R. 古德曼博士说：“CREM1对OGFr核送出作用的重要性是派翠西亚‧麦克劳克林和她的同事们的又一重大发现。这让我们又更进一步了解OGF-OGFr在正常细胞或各种疾病中维持恒定状态的作用”。
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