Cell Rep：KRAS可以被“沉默”

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2016年3月11日 讯 /生物谷BIOON/ - - 大约三分之一的人类癌症中存在HRAS、KRAS或NRAS原癌基因突变。其中KRAS突变最为常见，其突变导致人类很多致命癌症的发生，包括胰腺癌和肺癌等。一直以来，科研工作者都致力于找到药物能抑制KRAS本身或KRAS信号通路中的关键分子。但到目前来看，这个问题仍没有得到有效地解决。
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最近在Cell Reports上发表的一篇文章，作者Sunita Shankar等人认为KRAS可能还存在其它我们未知的促进肿瘤发生、发展的功能。通过对KRAS和其它蛋白的相互作用的研究，以及探索其具体功能研究，将帮助我们找到新的药物靶点，作为癌症药物治疗上的新突破口。
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科研人员首先通过免疫共沉淀技术和质谱分析方法，筛选了细胞内与RAS相互作用的蛋白。其中，他们发现了一个非常有趣的蛋白，叫Argonaute 2（AGO2）。这个蛋白在RNA介导的基因沉默中起着重要的作用。
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5 ~3 ~7 p% o' ]0 x% i8 A8 o7 w然后，他们发现RAS和AGO2在内质网膜上共定位（相互作用）。AGO2通过其N端结构域与RAS相互结合，并且它们之间的结合会影响各自的生物学功能活性。另外，他们还发现KRAS的Y65氨基酸对KRAS和AGO2的相互作用非常重要。接着，科研人员发现AGO2对突变KRAS依赖的癌细胞增殖是必要的。值得注意的是，在体外细胞实验中，他们发现了AGO2似乎促进了KRAS对细胞促癌转变。进一步实验发现，突变KRAS和AGO2相互作用会让突变KRAS的细胞表现出更强的促癌效果。
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$ G. k* k) ^2 _) ]) n, `$ P最后结论为，科研工作者证明了AGO2是RAS一个关键的结合蛋白。并且，AGO2蛋白将KRAS致癌信号通路和将其RNA沉默之间关联了起来。但，科研人员仍需要对AGO2和RAS之间的相互作用机理进行细致研究，才能帮助我们找到新的方案来治疗这种在癌症中高突变率的信号通路。（生物谷Bioon.com）8 ~8 X& i+ @, @! O/ I
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.01.034
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+ ?8 v0 D$ Q4 n2 IKRAS Engages AGO2 to Enhance Cellular Transformation
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/ r: Q, Y1 ~2 M: u# N) CSunita Shankar, Sethuramasundaram Pitchiaya, Rohit Malik, Vishal Kothari, Yasuyuki Hosono, Anastasia K. Yocum, Harika Gundlapalli, Yasmine White, Ari Firestone, Xuhong Cao, Saravana M. Dhanasekaran, Jeanne A. Stuckey, Gideon Bollag, Kevin Shannon, Nils G. Walter, Chandan Kumar-Sinha, Arul M. Chinnaiyan
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Oncogenic mutations in RAS provide a compelling yet intractable therapeutic target. Using co-immunoprecipitation mass spectrometry, we uncovered an interaction between RAS and Argonaute 2 (AGO2). Endogenously, RAS and AGO2 co-sediment and co-localize in the endoplasmic reticulum. The AGO2 N-terminal domain directly binds the Switch II region of KRAS, agnostic of nucleotide (GDP/GTP) binding. Functionally, AGO2 knockdown attenuates cell proliferation in mutant KRAS-dependent cells and AGO2 overexpression enhances KRASG12V-mediated transformation. Using AGO2?/? cells, we demonstrate that the RAS-AGO2 interaction is required for maximal mutant KRAS expression and cellular transformation. Mechanistically, oncogenic KRAS attenuates AGO2-mediated gene silencing. Overall, the functional interaction with AGO2 extends KRAS function beyond its canonical role in signaling.3 C- X# i2 T5 ~