沉默一个基因可抑制肺癌发展

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科学家认为，在从细菌到植物、昆虫和人类等生物中发现的“保守”基因，在物种间起着重要的生物学功能。以往对这些基因中的一个基因——Nitrilase 1（NIT1）的有限研究表明，它能抑制癌症的发展。
# b, G5 {: \6 E但是，美国托马斯杰弗逊大学Sidney Kimmel癌症中心的研究人员发现，与正常细胞相比，Nit1在普通肺癌细胞中是显著生产过剩的，而当Nit1被沉默时，肺肿瘤的生长受到抑制。( o$ X' m( q2 K9 r8 e5 q
他们的研究结果发表在《Oncotarget》杂志上，首次描述了Nit1对非小细胞肺癌的生长与进展所起的作用。这项研究的高级研究员、托马斯杰弗逊大学Sidney Kimmel医学院的放射肿瘤学家卢波（音译，Bo Lu）表示，这些研究结果强有力地表明，Nit1可能是药物治疗一个必需的新靶标。
8 i& D7 j/ y3 k( q- ~+ }卢博士说：“现在，在大多数肺癌患者中，肿瘤对已有的疗法变得越来越有耐药性，从而使肺癌成为全世界最主要的癌症死亡原因。因此，亟待需要新的药物，Nit1抑制剂可能代表了一种新的药物策略。”9 _2 K- A& R+ G9 t# W
托马斯杰弗逊大学Sidney Kimmel医学院放射肿瘤学、药理学和实验治疗学教授Adam Dicker博士指出，这项研究是“旨在了解肺癌基本机制的研究，如何确定可能的新药物靶点”的一个很好的例子。& i1 r$ I0 }& ~# _1 q
卢博士和他的同事们制备了一种小鼠模型，当小鼠基因组中存在或缺乏Nit1时，由于KRAS突变而发展出了肺癌。, e( E) Z5 o( z7 H, e
利用由研究人员Jianke Zhang博士制备的缺乏Nit的小鼠模型，科学家将这些小鼠进行杂交，发现缺乏Nit1所致的肿瘤，比携带活跃Nit1基因的小鼠中形成的肿瘤小五倍。+ O1 X0 T. n* [' L, u
他们还发现，Nit1在人肺癌组织和细胞系中是高度表达的，而在这些癌细胞中沉默Nit1，可降低癌细胞的生存率。
* q2 P8 f3 W: \; U! M' `$ {然后，研究人员测试了“抑制Nit1是否可增加顺铂（一种常用的肺癌化疗药物）在肺癌小鼠中的疗效”。卢博士说：“当Nit1被沉默后，癌症显著对顺铂变得更为敏感。这是一个发现的故事——一个错误的假设，带来了一种可能的新药物策略。”1 _& K! A% v0 y3 A& j
目前，卢博士和他的同事们正继续研究Nit1表达和抑制背后的机制，及其在肺癌发展过程中对免疫监控的潜在影响。4 G. l$ W2 L' j3 t7 z
近期还相继报道了几项肺癌研究重要成果。去年12月，美国德克萨斯大学阿灵顿分校（UTA）和华盛顿大学的研究人员，开发出一种新的，个性化的呼吸运动系统，利用数学模型来捕捉病人的肺部图像，能对被破坏的肿瘤提供更清晰、更精确的图像（华人学者开发更精细的肺癌成像法）。今年1月份，在小鼠中开展的一项新研究表明，携带KRAS相关基因突变的癌症患者，可能受益于一种三联疗法——两种实验药物加上放射治疗。该研究结果发表在《Clinical Cancer Research》（华人学者：抗击肺癌的三重组合拳）。同期，来自斯坦福大学医学院的研究人员在国际学术期刊《EMBO Molecular Medicine》发表一项研究指出，随着CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的生存率。% ^0 @' c; S' [9 \9 c
（生物通：王英）
$ W1 H% H8 j; U6 E; T$ z7 N3 z/ \生物通推荐原文摘要：9 J% t- [2 Z6 K3 p( V
Nitrilase 1 modulates lung tumor progression in vitro and in vivo6 d4 P! ?9 }( I' Y- }2 k8 a
ABSTRACT：Uncovering novel growth modulators for non-small cell lung cancer (NSCLC) may lead to new therapies for these patients. Previous studies suggest Nit1 suppresses chemically induced carcinogenesis of the foregut in a mouse model. In this study we aimed to determine the role of Nit1 in a transgenic mouse lung cancer model driven by a G12D Kras mutation. Nit1 knockout mice (Nit1?/?) were crossed with KrasG12D/+ mice to investigate whether a G12D Kras mutation and Nit1 inactivation interact to promote or inhibit the development of NSCLC. We found that lung tumorigenesis was suppressed in the Nit1-null background (Nit1?/?:KrasG12D/+). Micro-CT scans and gross tumor measurements demonstrated a 5-fold reduction in total tumor volumes compared to Nit1+/+KrasG12D/+ (p<0.01). Furthermore, we found that Nit1 is highly expressed in human lung cancer tissues and cell lines and use of siRNA against Nit1 decreased overall cell survival of lung cancer cells in culture. In addition, cisplatin response was enhanced in human lung cancer cells when Nit1 was knocked down and Nit1?/?:KrasG12D/+ tumors showed increased sensitivity to cisplatin in vivo. Together, our data indicate that Nit1 may play a supportive role in the modulation of lung tumorigenesis and represent a novel target for NSCLCs treatment.