2016年4月14日 来源：中国证券报
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作为精准医疗的重要组成部分，肿瘤免疫治疗药物已在市场崭露头角。其中，PD-1抗体2015年在美国[url=]上市[/url]至今，市场销售额迅速放量，今年有望突破10亿[url=]美元[/url]。
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多位科学家、医学界、投行界人士接受中国[url=]证券[/url]报记者采访时称，免疫治疗是国内市场与欧美市场差距最小的前沿领域，因为免疫治疗药物与技术在专利问题上的模糊性，国内企业快速推出了相应的产品与技术。国内企业在普通细胞治疗领域积累了丰富经验，较短时间即可实现规模化应用。& i3 E/ i7 Q3 `, q# c4 K( _
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全球第一大药物市场 2 g" s: ?) p! B' l- d
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肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能，生长旺盛，常呈持续性不受机体控制的生长，最终破坏机体各器官的正常功能。肿瘤具有隐蔽性强及致死率高等特点。0 M' Q" H* I" j I0 H' N
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% N4 r* F9 `; o' P: { 人口老龄化不断加剧，这是恶性肿瘤发病率上升的重要因素；而环境恶化，尤其是空气与水源的重度污染等因素，也会促使肿瘤发病率进一步提高。9 r# Y9 r; p, X' D! ~, P
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抗肿瘤药物是全球第一大药物市场。IMS[url=]数据[/url]显示，2014年全球用于治疗肿瘤的药物开销为1000亿美元，远远高于其他疾病的用药开销，预计2020年将增长至1500亿美元。2010年-2014年，全球抗肿瘤药物市场复合增长率为6.5%，以中国为首的新兴市场复合增长率高达15.5%；美国依然是抗肿瘤药物最大市场，占整个市场近40%份额。2010年-2014年中国抗肿瘤药物市场高速增长，由430亿元增长至850亿元，复合增长率为14.6%。, c4 S- H6 z& w7 c( W1 w
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从全球抗肿瘤药物市场销售额的结构看，单克隆抗体和蛋白酶抑制剂类产品主导了抗肿瘤药物市场，两者占整个抗肿瘤药物市场65%，传统药物由于价格低廉而导致销售额占比较低。国内抗肿瘤药物市场与全球市场相比相对保守，在海外市场单抗药物主导整个市场，而国内市场还是传统药物一统天下，烷化剂类和抗代谢类药物占比超过30%。海内外市场另外差异是，国内市场植物药占比高，达到19.3%，这也是国内整个药物市场特色之一。+ U: {: W2 Y8 }7 c/ s
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2 A$ W& N& o; `+ U2 g2 ^9 b, t1 j6 L 肿瘤免疫治疗异军突起 * m# q0 C. |8 @2 h; o
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自人类认识肿瘤以来，先后开发了手术治疗、化疗、免疫治疗、放疗等治疗手段。手术、放疗和化疗一直是治疗肿瘤的三大“主角”。
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% G& s9 U# x/ ^ 甲氨蝶呤对急性淋巴白血病取得优良治疗效果，第一次从理论上验证了化疗的可行性。接下来化疗药物得到了充分发展，针对肿瘤细胞不同特点而设计的化疗药物队伍迅速壮大。
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化疗药物往往用于恶性肿瘤的一线治疗，其最大优点是能够快速抑制肿瘤增殖与转移，在短时间内可将病情控制。由于化疗药物毒性强，对人体正常细胞与组织的毒副作用是限制化疗药物进一步使用的最大障碍。此外，化疗并不能逆转体内肿瘤组织，当化疗停止一段时间后，肿瘤可能重新复发，患者因为化疗毒副作用而不能重复接受化疗。) K0 B O, R9 \2 Z+ H) n$ V4 B+ {, m
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( z/ z0 C* V2 A% ]- m) q 由于化疗技术面临着治疗指数低、毒副作用严重等问题，寻找具有特异性的肿瘤治疗方法便成为科学家的新课题。“靶向治疗”成为新的一招。这类药物治疗指数高，副作用小，临床可以使用较高的药物剂量控制肿瘤生长，从而达到更好的抗肿瘤效果。分子靶向药物的出现为肿瘤个体化治疗提供新思路。( v* ? f: a y( C E; ]
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8 y+ J3 G0 n% ]8 \ U( N& [ 与化疗药物相似，靶向治疗药物也存在明显的优缺点。靶向药物在确定有效的同时对正常组织损害小，这是其最大优点；但分子靶向药物有效性低，药物耐受性导致长期治疗效果下降，且长期用药存在严重不良反应，部分肿瘤不能通过靶向药物得到有效治疗。
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肿瘤免疫治疗是指通过激活人体免疫系统，依靠自身的免疫机能，对肿瘤细胞和组织进行杀灭的疗法。与传统的手术、化疗、放疗不同，肿瘤免疫治疗的直接作用靶标不是肿瘤组织，而是人体自身的免疫系统。
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人体免疫系统复杂而精密，众多免疫细胞各司其职，通过不同的机制保护机体健康。肿瘤细胞的产生是基因突变的结果，人的免疫细胞每时每刻都在清除着这些不正常的细胞，通常情况下可以把它们扼杀在摇篮里。
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主要的免疫细胞都是由造血干细胞分化而成，其中淋巴样干细胞分化为B细胞、T细胞、自然杀伤细胞（NK）等，而髓样干细胞则分化为巨噬细胞、粒细胞以及红细胞等。这些细胞在血液中循环，在需要的时候进入组织，通过各自不同的功能保护机体。
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% e+ c7 g0 `: F 免疫治疗利用人体自身的免疫功能，对肿瘤细胞进行攻击，不会产生传统化疗及放疗的副作用，也不会产生耐药性。传统治疗后运用细胞免疫治疗可快速恢复手术造成的免疫损伤，提高机体免疫力，提高手术的成功率，并可清除术后微小残余肿瘤细胞，防止肿瘤转移。细胞免疫治疗可直接杀死癌细胞，控制肿瘤的发展及转移。3 P' w; Z8 p% Z+ M5 r# P+ e# p1 p
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与美国相比，国内细胞免疫治疗研究进展缓慢。据悉，美国现已批准了两个肿瘤免疫治疗的产品，包括2010年4月批准上市的由Dendreon公司研发的Pro[url=]V[/url]en[url=]GE[/url]，用于治疗前列腺癌；此外，Bristol-Myers Squibb（百时美施贵宝）公司在2011年4月上市的针对“细胞毒性T淋巴细胞抗原-4”（CTLA-4）的单克隆抗体Yervoy，用于治疗转移性黑色素瘤。 3 @3 ]8 C. p* y* F# C4 Q
监管政策有待完善 7 J2 w2 j @8 d0 F5 Z
2009年，卫生部印发了《自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术管理规范》，要求自体免疫细胞技术临床应用必须在三级甲等医院或省级及省级以上专科医院进行，且对自体免疫细胞制剂的制备、产品标准进行了规定。
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但是在细胞免疫治疗临床试验申报过程中，卫计委和CFDA责任不明晰，导致临床试验迟迟得不到审批。
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$ w8 Z2 V. l) _- x5 \ 目前国内按照“第三方医疗技术”由卫计委来监管免疫细胞治疗，而美国则是由FDA按照细胞类型的差异进行审批，宽进严出；欧洲是按技术审批，日本是备案制。细胞免疫治疗技术复杂，种类多、差别大，对监管能力提出了挑战。7 O# x. A2 o9 l7 U/ j7 }0 N2 b
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% ]; L9 l- @2 O, x- ~! K5 O 业内人士表示，由于种种原因，前沿研究难以及时进入临床应用，而被淘汰的细胞治疗技术却在利益驱动下无序开展，国内细胞治疗市场比较混乱。1 G+ ~- L2 j8 A k9 ?
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此外，价格高昂也是细胞免疫治疗技术推广的一个重要制约因素。由于细胞免疫治疗是一种个体化的治疗方法，细胞不能够大规模批量化生产，成本较高，价格昂贵。据悉，Provenge治疗一个病人开支约为9.3万美元。
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3 k \# N ^" u1 ~8 v抗癌药物发展“三次革命”
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抗癌药物发展先后出现三次革命，包括细胞毒性化疗药物、靶向治疗以及免疫疗法。免疫疗法革命性地改变治疗癌症的理念。: A% J" V# p M) U& o. d
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+ ^; p0 ?/ E1 n+ i# U" v4 f 目前临床上使用最多抗癌化疗药物基本都属于细胞毒性化疗药物。化疗药物的基本治疗原理是，癌症细胞有不断分裂的特征，只要能杀死快速分裂的细胞，就可以治疗癌症。常用化疗药物机制各有不同，但统一作用都是杀死快速分裂的细胞。
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7 x/ Y9 w3 s! G2 D# u$ L" z 细胞毒性化疗药物的死穴是，只寻找分裂快的细胞，不能区分恶性细胞还是正常细胞，在杀死癌细胞同时会杀死大量正常需要分裂的干细胞。因此，化疗药物使用剂量必须严格控制，太少不能杀死癌细胞，太多会产生严重副作用。
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1 R6 K" ]" X7 I$ Q 靶向治疗2000年后在临床上开始使用，主要针对化疗药物治疗指数太低。所谓治疗指数是能产生治疗效果需要的剂量和产生不可逆副作用的剂量之间的差异。治疗指数越大，说明药物越特异、越好。靶向治疗就是对癌症细胞特异性强的化疗药物，这种药物只杀死癌症细胞，不影响正常细胞。第一个真正意义的特异靶向药物是2001年上市的用于治疗BCR-ABL突变慢性白血病的格列卫（Gleevec）。这是癌症药物的二次革命。这类药物副作用小，提高了治疗指数。值得注意的是，当前的精准治疗的理论基础正是靶向治疗。
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, O$ j6 |4 U! Q& O. O 相对于传统化疗或靶向治疗，免疫疗法的本质是针对免疫细胞，不是癌症细胞，是动员患者自身天然的抗癌症免疫功能。, d& m+ H" P( Y7 `; H9 @' h
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传统癌症治疗方法存在三大缺陷。传统手术、放化疗的目标是直接去除或杀死癌细胞。这种治疗方法可能导致患者自身极大伤害，免疫功能也可能受到伤害。同时，每个癌细胞可能都不一样，多数抗癌药，尤其是靶向药物，只针对特定类型的癌细胞有效。此外，癌细胞会不断进化，容易出现耐药性，导致癌症复发率很高。免疫疗法靶点是正常免疫细胞，是激活人体自身免疫系统来对付癌症细胞。在理论上免疫疗法能避免上述缺陷。
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