[AACR 2016]新型重组T细胞治疗多种实体瘤初显疗效

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[AACR 2016]新型重组T细胞治疗多种实体瘤初显疗效
; a: P. j. J3 m" s+ |9 `$ F4 e% s来源：医脉通 / 作者： / 2016-04-18
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4 _' y( ]' \# G) S近期在 AACR 年会上报告的一篇 Ⅰ 期研究显示，利用重组 CD4 T 细胞攻击 MAGE-A3 蛋白对多种转移性实体瘤具有疗效。并且安全性优于 CAR-T 治疗策略。
4 J  o3 N6 E+ I8 Q一种通过利用 CD4 T 细胞活性实现免疫治疗的方案，在治疗多种转移性癌症方面均显示出了有效性与安全性。该方案通过基因工程的方法重组 CD4 T 细胞，使其特异性攻击一种名为 MAGE-A3 的蛋白质，该蛋白质在多种肿瘤细胞中均有表达。$ P4 h, x2 Z: {) D' J# _+ i8 n
这项来自于美国国家癌症研究院（NCI）Steven A. Rosenberg 博士实验室的研究在 AACR 2016 年会上进行了报告。Rosenberg 博士表示，这是第一项使用基因工程重组的 CD4 T 细胞而非 CD8 T 细胞的研究。8 K6 K  a* J$ l6 F, s/ l7 Z$ I
NCI 外科部的 Yong-Chen William Lu 博士对该项 Ⅰ 期研究的结果进行了简要报告。在这项纳入了多个癌种的转移性患者的研究中，客观缓解率为21.4%（3/14），治疗耐受性良好。“基于研究的结果，我们认为该方案存在显著的临床获益，并且是安全的，对不同癌种都可能具有疗效”，Lu 总结道。
3 x% {" D# d/ E5 S& U8 a3 E; L6 mCD4+ T 细胞的控制作用! J1 d2 p# W* O7 z& W
在很多转移性癌症治疗领域，应用基因工程构造的 T 细胞的治疗方案均是作为抢救性治疗方案进行研究的。其中绝大多数方案都是针对组织相容性复合物（MHC）Ⅰ 类限制性 T 细胞受体（TCR）或嵌合抗原受体（CAR）构造的 CD8+ T 细胞或批量 T 细胞，但是 CD4+ T 细胞同样会使肿瘤退缩。Lu 解释道。
; u: `& |( {* i) v! P" Z) L9 O “CD8 T 细胞能够直接杀死肿瘤细胞。而 CD4 T 细胞能够辅助 CD8 T 细胞完成杀伤作用。但是前临床证据显示，CD4 T 细胞同样具有控制作用，并能杀伤肿瘤细胞”，Lu 表示。
! x7 z! @- ?# }0 g研究人员检验了这项假设，他们招募了接受至少一种标准治疗并发生进展的转移性癌症患者，进行了 Ⅰ 期临床试验。患者包括黑色素瘤、宫颈癌、食管癌、肛门癌、尿路上皮癌和乳腺癌患者。$ l& Y4 c) n5 B# Y9 ?" C
患者需要携带人类白细胞抗原（HLA）DPB1*0401 等位基因，并且 MAGE-A3 抗原阳性。
" D; |/ h; i" a: X- |( A% k大约60%的白种人细胞表面表达 HLA-DPB1*0401，HLA 是 T 细胞通过识别蛋白质表达，如 MAGE-A3，区分正常细胞和肿瘤细胞的途径。研究中的免疫治疗方案是通过一种携带能够识别 MAGE-A3 蛋白质的TCR 的基因的病毒载体重组 T 细胞的。
, C  [5 t. Y! o  H9 k( `4 l而 Rosenberg 表示，利用 HLA 等位基因意味着多种癌症患者均能接受这种治疗。
3 P9 ?. K# c" D+ l+ A; c; v临床缓解率与安全性
1 G8 ~/ a6 f, Q入组的14位患者中，8位接受了不同剂量的重组 CD4 T 细胞，从1千万细胞至3百亿细胞，6位患者接受了最高剂量的1千亿细胞。
- t7 W9 a( E% w; D6 @3 d8 Q% k3位患者出现客观缓解（均为部分缓解），在分析数据时，这3位患者均仍处于缓解状态。其中一例为宫颈癌，已持续缓解15个月，一例为尿路上皮癌，已持续缓解7个月，一例为食管癌，已持续缓解4个月。
2 [5 q8 R: {; O3 n. g  ]5 j1 g入组的6例转移性黑色素瘤患者均未出现缓解，但是 Lu 表示其中大部分患者在剂量爬坡阶段接受的非常低的剂量。
* Y! t8 o: Q0 S" L9 k7 O% J绝大多数患者出现高热，以及血清 IL-6 高水平，但是这些现象都是短期的，并未被认定为 CAR-T治疗常见的细胞因子释放综合征，Lu表示，“与 CD19 CAR-T 治疗相比，这种方案确实更加安全，12/14位患者高热持续了大约1-2周，但很容易控制。”
9 X3 S  ?. L' ~& Y“基于这项令人鼓舞的 Ⅰ 期研究结果，我们已开始进行 Ⅱ 期临床试验，评估不同种类的转移性癌症治疗中，TCR 治疗的疗效”，Lu 介绍道，“一个有前途的概念性策略。”
( m" x' S5 u! }% x6 P; E) g( f该简报的主持人，Louis M. Weiner 博士认为这项研究提供了“重要的信息”。这个策略对于免疫系统来说，是“踩油门”而非“松刹车”（免疫检查点抑制剂）。“这个方案拓展了能够接受 T 细胞治疗的特定人群”，Weiner 补充道，这两种方案应该可以互补。8 |& _( f& K) u- ^, ]
Weiner 同时指出，在“传统的” CAR-T 治疗对实体瘤不那么有用的前提下，利用 CD4 T 细胞似乎达到了这种效果。
1 B9 {4 z# ?$ |+ c0 ~  u) _编译自：MAGE-A3–Targeted Adoptive T-Cell Therapy Shows Promise in Solid Tumors. Onclive, April 17, 2016- o; L; q& `! g0 _) f  u. Z

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拉二胡的拉尔夫

感觉具体的作用机理没有阐述清晰，感觉最后进行杀伤的还是CD8细胞，有没有更详细的报道