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动态发育：辅助T细胞的作用
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Steven L. Reiner
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$ R, k! Z: X$ w' `) A; W9 tCell 129, 33—36, April 6, 2007$ X, r+ V! f/ p+ @& p$ V J
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8 N6 A- f* W4 h4 Z5 k2 h 在动物中，T细胞负责组织针对各种病原的防御，但这些免疫系统的勇士最终也能产生自身免疫和过敏等疾病，导致自身受损。最新发现的Th17种系揭示了辅助T细胞选择的演化具有更大的复杂性，这使我们开始改变有关信号传导和转录网络如何产生适当和不适当免疫性的概念。
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1 w6 S+ i; J6 d2 G) H8 g- U* b 在约20年前形成了一种假说，这种假说可用来解释哺乳动物的各种不同的免疫响应与成熟辅助T细胞的作用有怎样的关联。对这种多样性的最初的观察来自对免疫小鼠抗原专一性辅助T细胞克隆的生殖研究。根据功能测定和蛋白质表达方面的研究，这些克隆可分为Th1细胞和Th2细胞，这些细胞通过分泌独特的细胞因子亚类，对B细胞和免疫系统的其他部分，提供不同性质和不同形式的帮助。之后有人假设Th1细胞协助进行吞噬和细胞内防御，而Th2细胞协助进行非吞噬防御和细胞外防御。然而，对于获得免疫性所付出的代价是淋巴细胞介导的疾病，包括自身免疫和过敏。一般认为Th1细胞是器官专一性自身免疫的元凶，而Th2细胞介导过敏和哮喘。
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' T2 ^' }8 ?+ j, B7 o) X 最近的多个发现表明，辅助T细胞的简单二元演化选择不能完全解释免疫的方方面面。在Th1和Th2假说中的潜在复杂性，由于新辅助T细胞亚类(Th17细胞)的发现、Th17在寄主防御和自身免疫中的作用的鉴定以及可限定Th17在细胞中的存在的转录因子RORγt的发现，而达到极致。概括地说，这些有关辅助T细胞如何发挥功能乃至发挥多重功能的新发现，使作为一种细胞系统的免疫响应有了新的形象。这种细胞系统使用发育调节的信号传导和转录网络的主要原理，使细胞专一性有极大的可塑性。这种新信息可帮助破坏免疫引起的复杂疾病系统，因而可帮助治疗。. J6 C2 Y( |1 r
2 }& H2 C3 H1 J$ R: `2 Y% {2 z哺乳动物免疫响应组织各种防御机制
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7 |8 v [' o- |8 q0 f2 n7 } 适应性免疫是一种细胞网络，是高等脊椎动物所特有的，它的复杂性在发育过程中得以增强，与地球上生物的微生物敌人的复杂性成正比。适应性免疫的基础是淋巴细胞。淋巴细胞B通过分泌抗体提供防御反应。T细胞CD8+（细胞毒性T细胞）通过直接杀死感染的靶细胞进行防御。T细胞CD4+（辅助T细胞）与其他淋巴细胞不一样，它们组织和动员各种其他细胞进行防御。辅助T细胞通过激活或聚集其他淋巴细胞、进化上较老的天然免疫细胞、甚至非免疫细胞（如上皮细胞），对入侵病原进行清除。; p# V. ~( I+ i9 W% M. S+ i
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适应性免疫的核心过程呈多样性。每一种淋巴细胞表达一种不同的抗原受体，实际上可以对任何潜在的微生物入侵者起响应。为了启动辅助T细胞的分化，在被感染组织中如果一个移动树状细胞遇到病原，它可进入淋巴结。数量稀少的病原专一性巡逻T细胞在遇到预警树状细胞时，必须进行多次分裂，达到可对微生物入侵物进行防御的数量。因为病原有各种生存和逃避方式，树状细胞通过已知的和尚不清楚的机制，将威胁的性质和位点通告T细胞。这种通告机制是细胞内的还是细胞外的？是病毒、细菌还是真核细胞？目前存在于那种组织中？一个被选择的T细胞必须与其病原基因表达的诱导变化相匹配，以便与要被清除的微生物的生命周期相适应。辅助T细胞通过分泌特有的细胞因子控制其演化，进一步决定另外哪些免疫和非免役细胞参与战斗。
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通过细胞传代进行信号传导" b; X0 O- T' f3 w' q" V' j
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树状细胞的信号传导最初赋予原始幼稚T细胞（以及这种T细胞的几个子细胞），然后必须传递到其后的细胞子代，这些细胞代是原始指令的实际执行者。这些被选择的T细胞的后代必须离开诱导位点（第二淋巴器官），与持续的诱导信号印迹一起迁移到感染和炎症位点，以便组织适当的防御机制。因此，在初始免役响应中，发育遗传作用是基因调节的主要方式并不令人奇怪。染色质修饰和DNA甲基化的可遗传改变以及自我强化的转录因子网络，共同形成了一个可在细胞分化和组织迁移的时空中记住诱导信号的机制。
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& U4 I: f3 u" I& @- S4 Q8 ^% P细胞因子的重要性- l: F" l- w" x8 V
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树状细胞可通过微生物类型识别受体，识别各种类型病原之间的不同，然后将这种信息放大成独特的信号，发送给对微生物有专一性的T细胞。在成熟辅助T细胞中，指导诱导式基因表达类型的最重要信号是细胞因子。刺激辅助T细胞成熟的细胞因子反应范围包括种系专一性关键转录因子的诱导或抑制，以及特定种系细胞的选择性生长因子的诱导或抑制。细胞因子也是成熟辅助T细胞分泌的重要信使，在免役响应过程中促使辅助T细胞对其他细胞发挥影响。IFN-γ是Th1细胞表达的重要细胞因子，分泌IL4是Th2细胞的特征。IL17是最近发现的特殊细胞因子亚类，是根据Th17命名的。一个给定辅助T细胞亚类产生的细胞因子往往是该亚类分化的潜在诱导因子，同时是其他亚类的负调节因子。
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Th1—Th2类别演化9 J$ ^6 j+ J: }* E
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树状细胞产生的可诱导Th1响应的最重要细胞因子之一是IL-12。这种杂合二聚体细胞因子主要是由暴露在细菌配基（如非甲基化CpG和脂多糖）中的活化树状细胞分泌的。在树状细胞和巨噬细胞对细胞内原核生物、真核生物以及病毒的寄生起响应时，也可分泌IL-12。IL-12是极性Th1响应的关键诱导因子和生长因子，可抑制转录因子Gata-3（一个重要的Th2启动调节因子）的表达。IL-12也促进Th1细胞的存活、生长和基因表达。IL-12杂合二聚体由p40和p35组成。使用中和p40的抗体或利用p40缺失小鼠进行的IL-12拮抗实验，推出了在免疫和自身免疫中IL-12指导的Th1响应的重要作用。
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4 L9 I( F7 _, ]( G 在发现IL-12十多年之后，人们知道IL-12家族的另一个成员IL-23也使用IL-12的p40亚基。IL-23是有非专一性的p40亚基和专一性的p19亚基组成的杂合二聚体。这些细胞因子的受体有相似性。IL-12和IL-23受体都使用受体IL-12Rβ1。对于IL-12受体，第二个亚基是IL-12Rβ2，而对于IL-23，第二个亚基是IL-23R。目前对自身免疫疾病病原的分析，特别注意在IL12/IL-23 p40功能的双重丧失与每种细胞因子的单独拮抗或缺失之间的不同，由此产生了初步结论：IL-12驱动的Th1细胞可能不是器官专一性自身免疫的元凶，而另一种IL-23驱动的致病亚基也是病原。最初人们认为IL-23驱动的T细胞表达的特定细胞因子是IL-17细胞因子家族的独有成员，在Th17细胞中产生，但现在认识到它们也分泌IL-22。7 `% u/ z. j; N( s
6 `8 a" R$ T, m+ U+ G) W 在发现IL-23之后不久，人们进一步发现这种与IL-12有关的细胞因子与Th17亚类以及各种自身免疫疾病有关，包括关节炎、多重硬化症、牛皮癣和肠炎等疾病。然而，大多数免疫机制主要是起某种保护作用，而不是引起损伤。Th17细胞对整个免疫机制的特殊贡献是动员快速的炎症/嗜中性白细胞反应，促进上皮表面的完整性。IL-17吸引趋化因子和引起基质蛋白质分泌，产生嗜中性白细胞聚集。IL-17和IL-22通过诱导上皮细胞的生长、分化和交会处完整性，发挥屏蔽功能。目前与IL-23有关的免疫响应被认为是对Klebsiella和Citrobacter细菌进行防御，可能是使用Th17亚类作为抵抗细胞外原核生物的防御因子。总的说，Th17细胞似乎是通过在上皮细胞表面（可能是作为一个系统）以细胞外病原作为靶子，填补在原有寄主防御机制中的空缺，这主要需要屏蔽功能或嗜中性白细胞响应。
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' J$ N% P- u; ]种系关系、诱导信号和其他意外发现/ c" g0 U* o8 j; _
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在发现了Th17之后，人们进行了一系列重要的研究，提出Th17细胞可能并不是Th1细胞的简单变种，而是一个单独的种系。研究人员很快又搞清楚了，尽管IL-23对维持Th17响应很重要，但它可能并不是Th17种系的重要诱导细胞因子。IL-6和TGF-β的结合很明显在诱导Th17分化中起作用。很明显，根据Th17的诱导环境，可以认为在这些炎症中介因子和另一种称为衔接调节T细胞(aTreg)的辅助T细胞之间有潜在的关联，后者有独特的抗炎症作用。TGF-β是相对广泛存在的细胞因子，可抑制Th1（以及Th2）分化，并可诱导aTreg的形成。IL-6是类似于TNFα和IL-1的原型炎症细胞因子，在TGF-β表面起开关作用。由于IL-6的存在，或在IL-6不存在时通过使aTreg细胞发育，而使Th17细胞发育。
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辅助T细胞种系的主转录调节因子
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2 H8 O( m# v# J/ S8 q' n$ j$ H/ o N 在发现了辅助T细胞诱导的细胞因子调节之后，很明显关键转录因子可以专一性地限定每一种成熟辅助T细胞种系的特性。关键细胞因子抑制或诱导为这些转录因子编码的基因的转录。然后转录因子通过激活各自的细胞因子受体基因，对细胞的生长因子进行选择。此外，转录因子有建立种系专一基因染色质结构重塑状态的功能。转录因子的诱导表达、通过信号传导和转录网络的自动催化以及前馈机制达到稳定、以及与发育遗传学的连接，使它们在免疫响应信号如何在细胞分裂、迁移和时间进程中成为可遗传的细胞特征的问题中，处于中心位置。: l( l& k1 w" |* H* H
9 p: a+ H3 M+ C X Th17细胞不表达Th1和Th2细胞的主因子T-bet和Gata-3。此外，Th1因子T-bet的表达可能对Th17的分化进行负调节。Th17细胞的主调节因子是什么？Littman、Cua及其同事的答案是孤儿细胞核受体RORγt。尽管以前人们认为这个转录因子与成熟T细胞功能无关，但基因阵列分析表明它只在Th17分化时，而不是在Th1分化时表达。使用报告小鼠和敲除小鼠已证实，Th17结构性地存在于肠表层中，在缺少RORγt时其发育严重受损。已发现Th17细胞诱导因子组合Il-6和TGF-β可激活RORγt的表达。对于Th17的有效诱导，已有证据证实RORγt是必要的和充分的。此外，T细胞中RORγt的丢失可阻止小鼠的实验性多重硬化。
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: Z/ z5 _5 A p" P& T, V 这些新发现与Th17细胞代表一个单独的发育种系的大量证据相吻合。这些发现也支持Th17亚类在免疫系统中有独特作用的观点，这种独特作用以前被认为与Th1和Th2细胞有关。Th17细胞可能在屏蔽表面起作用，提供完整性（如果缺少完整性，可产生局部或系统炎症），使我们能抵御致病或非致病的细胞外细菌。此外，这些细胞可能是许多自身免疫的T细胞介导组分和炎症的主要元素，甚至可能与癌症有关联的炎症有关。进行RORγt研究的人员也注意到它的治疗前景，细胞核受体的配基结合能力使其比相应因子T-bet和Gata-3更容易成为药物标靶。可以预期，在未来几个月中，将会有人阐述有关在Th17发育和功能中，RORγt的其他作用。例如，RORγt是否以与T-bet诱导IL-12Rβ2相同的方式诱导IL-23R？是否RORγt反式激活或诱导为IL-17和IL-22编码的基因的染色质重塑？RORγt的条件缺失或拮抗对已建立的免疫响应有什么影响？不依赖于RORγt的途径对自身免疫和抗菌寄主防御到底有什么贡献？
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& M$ M) ~* Z% y3 k q动态发育的前景# J0 e' {% k4 ~) a" J9 C1 F; q- m
/ z7 g' f. N( _6 m% r 以前在Th1和Th2之间的二元选择由于Th17的加入而变得复杂，可以预期还会有其他更大的复杂性。在免役响应启动过程中，整合的信号传导变化对一个环境反应辅助T细胞，很明显是超负荷传感，这使其很难在三个或更多相互排斥的途径中做出决定。由于在最初的细胞分裂之前，发育会有延迟，一个经选择的辅助T细胞可能不是进行专一性选择，而是产生各种具有不同发育倾向的后代。如果一个T细胞能使用类似不对称细胞分裂的古老机制分配种系决定前体，发育的最终倾向会受到与病原相适应的选择性生长信号和成熟信号的影响。未来的挑战之一是在原位将一个要分化的淋巴细胞的克隆后代的同步化。对免疫响应中辅助T细胞起始分裂的细胞及亚细胞水平的详细研究，可更深入地了解即刻分裂、分化和迅速迁移的细胞的发育信号网络。7 t; B3 B: i: y5 h$ ~; X* g
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本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-4-28 21:19
发表于 2015-6-30 12:50
