四、CIK免疫细胞治疗肺癌进展

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发表于 2016-5-13 11:28 |显示全部帖子

本文系作者原创，供干细胞之家会员参考讨论，不足之处请批评指正。本文主要讲目前已在国际杂志上出版文献的报道情况，不掺加个人意见。
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四、CIK免疫细胞治疗肺癌进展9 [4 Y6 f. v( U7 I
   肺癌在我国近年来一直处于年发病率和死亡率的第一位。患者发现时多已处于中、晚期，手术切除率低。为研究CIK免疫细胞治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的进展，笔者进入美国国家医学图书馆PubMed网站，输入检索词CIK and NSCLC and treatment，或者CIK and lung cancer and treatment（CIK和非小细胞肺癌或者肺癌的治疗），检索到相关文章80篇左右（两种检索词检出的文献有部分重复），其中仅少数是实验性文章，多数是CIK免疫细胞临床治疗研究论著。因时间和篇幅所限，笔者对其中部分已发表在SCI国际学术期刊上的文章进行阅读并简述如下。& t" g1 G6 T4 {( P/ u

   因该贴偏重于提供CIK临床治疗肺癌的学术性科学依据，因此非专业人士读起来可能会感觉有些枯燥乏味和不易理解，因此笔者先对以下CIK治疗肺癌的临床研究现状进行小结如下：
1、非小细胞肺癌患者给予CIK免疫细胞治疗后，绝大部分国内医院发表的SCI文章，都提示CIK免疫细胞治疗肺癌有一定疗效（笔者目前尚未发现CIK对肺癌治疗无效的报道），几乎绝大多数文献均支持CIK治疗能提高肺癌患者的1年生存率（OS）和肿瘤无进展生存期（PFS），改善患者的生活质量，减轻肺癌化疗所引起的并发症，肯定了CIK临床治疗的安全性。对于2年以上的OS和PFS，部分文献的结论还有不一致的地方。
   2、无论是能手术切除的肺癌患者，还是晚期不能手术切除的患者，CIK治疗后都能使肺癌患者获益。部分文献支持输入CIK治疗次数增加，或者使用CIK联合NK细胞免疫治疗，肺癌患者的获益更明显[18,28,32 ]。; y, I8 ~; c. ~$ {6 T
   3、目前肺癌靶向治疗多针对Her-2基因突变或过表达的患者，当患者不适合使用靶向治疗药物或者化疗药等，或靶向治疗产生耐药性时，CIK免疫细胞治疗目前在我国应该是一种较为理想的肺癌辅助治疗方法。

    以下20篇已发表在国际学术期刊上的CIK治疗肺癌的研究文章，主要是提供DC-CIK或者CIK免疫细胞治疗肺癌的现状和疗效证据，涉及一定的医学专业知识，不感兴趣的读者可省略以下内容。
6 E9 i/ ~, y/ z) L2 g    解放军总医院与第二军医大学等[17]2015年联合开展一项关于DC-CIK与化疗联合治疗非小细胞肺癌的meta分析研究。一共纳入了来自中国的六项随机对照临床试验，包括化疗联合DC-CIK组226人和单独化疗组225人。结果表明[17]：DC-CIK治疗组1年生存率(OS)和1年无进展生存率（PFS）明显提高（P=0.02、P=0.005），疾病控制率（DCR）在免疫细胞治疗组明显升高（P=0.006）。但是2年生存率(OS)和2年无进展生存率（PFS）在两组之间没有明显的差别（P=0.21和P=0.10）。总的应答率（ORR）和部分应答率(PR)没有明显变化（P=0.76和P=0.22）。化疗常见的发烧、贫血、白血球减少症、恶心等并发症，在DC-CIK治疗组的发生率明显降低。短暂的发热在免疫细胞治疗组较常见，休息后缓解。结论[17]：化疗联合DC-CIK免疫细胞治疗是较为安全的治疗方法，对于晚期NSCLC患者有一定的疗效。& g; c/ l1 Z$ ~* Q2 ]- I* N* l
   由中山大学肿瘤防治中心夏建川研究组[18]进行研究，对术后NSCLC病人中使用贯序的自体细胞免疫治疗和化疗的有效性。回顾性研究中共纳入120例术后NSCLC病人，其中60例术后只接受化疗，33例接受化疗和CIK治疗，27例病人使用化疗和CIK联合NK细胞治疗。结果提示[18]：自体免疫细胞治疗组患者的总体生存期明显升高；交替接受CIK和NK细胞治疗的患者，总体生存率进一步升高。结论[18]：自体细胞免疫治疗，尤其是交替使用CIK、NK细胞联合免疫细胞治疗，能使NSCLC患者术后的生存期进一步延长，特别是对于年龄≤60并且具有肿瘤淋巴结转移的患者。
   郑州大学附属肿瘤医院研究[19] RetroNectin激活的CIK细胞免疫治疗联合传统治疗，对肿瘤脑转移患者的疗效。20例脑转移肿瘤患者，4例乳腺癌治疗后2例仍存活。14例NSCLC患者（全部是肺腺癌），总的应答率为21.4%，疾病控制率为78.6%。中位PFS和OS分别为7.7个月和12.6个月。结论[19]：RetroNectin激活的CIK免疫细胞治疗联合传统治疗，能提高肿瘤脑转移患者的预后，特别是肺腺癌脑转移的患者。
   苏州大学附属第一医院[20]为了研究DC-CIK对IB期肺癌的疗效，进行了回顾性研究。66例患者术后3周给予4次化疗后，其中28例接受了DC-CIK治疗（每3个月一次DC-CIK免疫治疗）。结果提示[20] DC-CIK治疗组明显提高NSCLC患者的总体生存率（P=0.018），疾病无进展生存期（DFS）在两组间近似。DC-CIK治疗能缓解化疗所引起的副作用，改善患者生活质量[20]。
   青岛大学医学院附属二院[21]为了研究DC-CIK在NSCLC治疗中疗效的局限性，研究和比较肿瘤携带者与肿瘤切除后患者的免疫应答区别。总共50例患者，在免疫治疗之前Th2细胞因子（IL-4和IL-10）在肿瘤携带者患者中的水平比切除患者明显要高。在治疗之后，肿瘤切除患者的Th1因子（IFN-γ）水平明显增加。在治疗后在肿瘤携带者患者中Th2细胞因子（IL-4和IL-10）明显提高。细胞内染色分析表明DC-CIK细胞治疗增强T淋巴细胞IFN-γ的产生，但是这些细胞在肿瘤携带者者中检测不到。此外在肿瘤携带者过渡产生VEGF与IL-4明显的正相关性。总之[21]，肿瘤携带者具有的Th2细胞主导的表型不能被免疫细胞治疗所逆转。联合DC-CIK与其他治疗可以克服Th2细胞主导的免疫应答，有可能提高现在的免疫细胞临床疗效。# Z1 W  `$ H: d, r8 w- R! j
   北京一所医院的研究人员[22]，采用Meta分析，统计分析12篇文献使用DC-CIK治疗晚期非小细胞肺癌疗效。总共879例晚期（III-IV期）非小细胞肺癌患者，其中化疗对照组为435人，治疗组为化疗联合DC-CIK治疗组444人。其中化疗主要采用顺铂，长春瑞滨，多西他赛，培美曲塞，吉西他滨等组合。DC-CIK治疗组采用了自体DC细胞、CEA多肽致敏DC、自体肿瘤裂解物致敏DC。分析发现DC-CIK免疫细胞联合化疗组1年、2年、3年和整体生存率都有显著提高（p<0.05）[22]。临床有效率（包括客观反应率和疾病控制率）也都有明显增加（p<0.05）。对于免疫细胞亚群的影响也较为明显，治疗组CD3+CD56+、CD3+、CD4+和CD4+CD8+都有显著的提高（p<0.05），而对于免疫抑制因子Treg（CD4+CD25+CD127-）有显著下调作用（p<0.05）。DC-CIK免疫治疗组的不良反应主要是发热，通常在37.5到39度之间，不需要药物治疗，经物理降温后发热退去[22]。, `# O5 k3 T0 ^
   沈阳中国医科大学第四附属医院[23]，研究从患者亲属血液中所制备的异体CIK免疫细胞，治疗NSCLC的安全性和有效性分析。303例肺癌患者接受自体或者异体的CIK免疫治疗。结果显示使用自体或者异体CIK治疗，两组副作用的发生率无差别。异体CIK治疗组和对照组的中位生存期分别是11个月和8个月，两组具有显著地统计学差异（P=0.018）。说明使用人类白细胞抗原单倍相合的异体CIK治疗是安全的，并且可延长NSCLC患者的生存期[23]。5 [/ J2 {; N% C
   天津中医药大学第一附属医院[24]采用Meta 分析，研究化疗联合DC-CIK免疫细胞治疗NSCLC的疗效。统计分析6项临床试验中428例患者，结果提示化疗联合DC-CIK免疫细胞治疗能延长晚期NSCLC患者的1年总体生存率和无进展生存期，无明显治疗并发症的发生[24]。
广西中医药大学附属瑞康医院[25]采用Meta分析，研究DC-CIK治疗恶性肿瘤的疗效。分析6项临床试验中包含548例患者，其中67例肝癌和137例肾癌，其它344例为NSCLC患者。研究结果表明[25] DC-CIK联合化疗能增加2年、3年肺癌患者的生存率（OS）和无病进展生存率（PFS）。DC-CIK治疗能改善患者的生活质量[25]。
   河南大学淮河医院[26]研究吉西他滨和顺铂联合DC-CIK治疗NSCLC对于患者肿瘤复发和生存率的影响。157例手术后的III期NSCLC患者分为两组，一组接受单存化疗，另一组接受化疗联合DC-CIK治疗。随访36个月分析发现，CD3+CD4+T淋巴细胞、NK细胞和CD4/CD8的比率在免疫细胞治疗组中明显高于对照组，而CD3+ CD8+T淋巴细胞的百分比明显下降（P<0.05）。DC-CIK治疗组中位无疾病生存期（28个月）明显高于对照组（22个月，P<0.05）。说明[26]吉西他滨和顺铂联合DC-CIK治疗NSCLC能明显提高病人的免疫功能，降低术后肿瘤复发，延长NSCLC患者的生存时间[26]。
   山东肿瘤医院[27]研究小分子靶向药物厄洛替尼与DC-CIK联合治疗NSCLC的有效性和安全性。54个IIIB或者IV期的晚期肺癌患者被随机分成两组，研究发现使用厄洛替尼与DC-CIK联合治疗组的无疾病进展生存期（PFS）是5.02个月，对照组是3.98个月，两组有明显的差异（P=0.002）。DC-CIK免疫细胞治疗后血中CD3、CD4、CD8明显发生改变，未见明显的治疗并发症发生。结论[27]：厄洛替尼联合DC-CIK组，患者的总体生存率没有明显变化，但是免疫细胞治疗对患者的耐受性较好，未见明显并发症的发生。' z! U( ^  x' q5 t# `$ L, d' C# b
   上海交通大学胸科医院[28]的医生，对60例晚期非小细胞肺癌患者随机分为2组，2组都接受常规长春瑞宾联合铂类化疗和DC-CIK免疫细胞治疗。一组接受自体DC-CIK治疗2个疗程，另一组接受DC-CIK治疗2个疗程以上。结果[28]：接受2个疗程以上DC-CIK治疗组的疾病无进展时间（TTP）、总生存率（OS）均明显延长，疗效优于接受DC-CIK治疗2个疗程以下组。提示多次接受DC-CIK治疗使肺癌患者受益更大。$ X5 G2 G1 V6 z; o8 u
   广州暨南大学医学院肿瘤医院[29]回顾性研究161例接受冷冻治疗联合化疗、DC-CIK治疗的晚期有转移NSCLC患者的疗效。随访观察5年，结果提示[29]：冷冻治疗联合化疗、DC-CIK免疫治疗，能明显延长转移性肺癌患者的生存时间。
   济南山东省肿瘤医院[30]分析60例晚期NSCLC患者接受DC-CIK治疗疗效。患者常规化疗后接受DC-CIK治疗组的疾病无进展生存期明显延长，治疗副作用较轻。结果提示DC-CIK免疫治疗对进展期NSCLC是安全、有效的维持治疗方法[30]。
   天津医科大学肿瘤医院生物治疗科[31]的医生（该科室有我国在该领域的Hao X院士和著名医学专家，处于肿瘤免疫细胞治疗领域国内领先地位），配对研究化疗联合DC-CIK治疗进展期NSCLC的疗效。结果发现[31]：61例接受DC-CIK免疫细胞治疗组的1年、2年总体生存率明显高于对照组，能改善进展期NSCLC患者的预后[31]。0 N; \( J+ B8 J+ C6 a
   天津医科大学肿瘤医院生物治疗科Hao院士等[32]，进行Ⅱ期自体CIK联合化疗治疗NSCLC疗效。采取配对分析方法，87例患者接受化疗联合自体CIK治疗，结果提示：早期肺癌患者3年总体生存率（OS）明显提高。晚期肺癌患者3年疾病无进展生存时间（PFS）、总体生存率均明显提高。输入CIK疗程增加，疗效进一步增强。结论[32]：CIK免疫细胞治疗能明显改善进展期常规化疗对NSCLC患者的疗效，且CIK输入次数的增加能进一步增强治疗效果。8 M+ u7 d+ G! T9 d+ G
   上海胸科医院的一组医生[33]，研究DC-CIK联合化疗对晚期NSCLC的疗效，结果提示：免疫细胞治疗组能缓解化疗引起的并发症，延长患者的生存期。
   天津医科大学肿瘤医院生物治疗科Ren等人[34]，研究早期肺癌患者术后化疗联合CIK治疗效果。采取配对分析，每组42名患者。结果提示[34]：免疫细胞治疗组的2年总体生存率（OS）明显提高，是通过患者血液中增强干扰素等抗肿瘤细胞因子的活性而发挥作用。3 x7 }+ @; f) W9 X4 V' j
   苏州大学第三附属医院的医生[35]，研究CIK联合化疗，治疗晚期NSCLC疗效。结果提示CIK治疗组PFS和OS明显增加，无明显并发症发生。5 j( ]/ d8 W3 {  l3 I
   南开大学天津联合医学中心作者[36]，为研究DC-CIK治疗对进展期NSCLC（非小细胞肺癌）生存时间、患者免疫应答和治疗的安全性的影响，回顾性分析507例NSCLC患者的治疗情况。其中99例患者接受DC-CIK免疫细胞治疗，其他408名患者做对照（不接受DC-CIK治疗）。治疗后随访时间是10-21个月。结果[36]：DC-CIK治疗组的肺癌患者总生存时间延长（P=0.03），能改善患者的生活质量，未见明显治疗并发症的发生。

   以下3个问题是笔者文献调研后感觉疑惑的几点，有知情的朋友请帮助提供相关资料、证据和信息。0 ]& O$ `1 L& @. v' I
1、“CIK免疫细胞治疗被西方淘汰了，临床试验均失败”说法。
   笔者检索、分析国际期刊，没有找到“西方CIK临床试验均失败”的相关文献和科学证据支持，若有，也一定是寥寥几篇文献而已。是西方没做CIK临床试验研究，还是这些CIK治疗试验都失败了？即使失败了，也会有文献报道啊。假如西方真的CIK临床试验均失败了，国内还适合做CIK临床试验吗？中国人一定也会CIK临床治疗试验失败吗？很多疾病的治疗效果是有遗传、种族差异的，对西方治疗有效的药物和治疗方法等，在国内不一定有效。因此美国FDA批准的药物，我国也一定得做临床试验，要经我国卫生部门的批准才能使用。
   医学知识浩如烟海，隔行如隔山。说“CIK免疫细胞治疗被西方淘汰了，临床试验均失败了”，不能“道听途说”，一定要拿出科学证据支持才行。* n. M* B: j% r, ^' A

2、“CIK免疫细胞治疗不成熟为什么还在中国使用？”( I% m5 \. X, M( R2 S; V$ j! d1 B
   医生当然非常想给患者使用临床上治疗成熟、有效、安全、经济的癌症治疗方法，并彻底根治癌症。医生肯定会首选成熟的肺癌治疗办法，如临床常用的手术、放疗、化疗和小分子靶向治疗等，不能手术切除、晚期肺癌、不适合靶向治疗或者靶向治疗耐药（耐药者常见）的患者，医生才会考虑其它的治疗方法，以尽可能延长癌症患者的生命和改善生活质量。另外，目前肿瘤的治疗模式也是多学科联合治疗，而肿瘤的免疫治疗更是肿瘤综合治疗的主要方式之一。
   肿瘤的免疫治疗无疑在国内外近年来发展十分迅速，已成为肿瘤治疗的“大势所趋”。但是新的免疫治疗方法，像CAR-T细胞免疫治疗，在国际上除外治疗血液系统肿瘤，对实体瘤的治疗还很不成熟，在国外更没有被合法、广泛地给肺癌患者使用。免疫检验点单克隆抗体药物PD-1、CTLA-4，在中国还没有被批准临床使用。在目前情况下，国内临床上能替代CIK免疫细胞治疗的方法还能有哪些呢？
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   3、“CIK免疫细胞治疗是国内做的”。
   从上述文献阅读可知，中国大量科研院所、知名大学的医学专家，在国际上发表了大量CIK临床治疗肺癌的专业性文章，包括许多该领域的知名专家学者。有些文献是Meta分析的循证医学研究，是非常具有说服力的。为什么有些人不相信这些中国学者的CIK临床肿瘤治疗的结论，只是关注西方的CIK治疗研究呢？我国医学专家和学者，在CIK免疫细胞治疗领域为国际社会做出了重要贡献，做了许多探索性工作。+ R, s1 D# \4 ~8 y$ k/ r8 Q

   以下是上述内容的主要参考文献目录。因国际上相关文献太多，笔者随机选择20条文献进行阅读。感兴趣的读者可详细阅读该文献的原文。
17、Zheng C, Yu G, Wang H, Tang A, Geng P, Zhang H, Zhu Z, Li F, Xie X. Meta-analysis of chemotherapy and dendritic cells with cytokine-induced killer cells in the treatment of non-small-cell lung cancer. Int J Clin Exp Med. 2015 Aug 15;8(8):14527-37. （IF：1.42）: O0 h7 i! t6 z2 ^, C& q
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32、Li R, Wang C, Liu L, Du C, Cao S, Yu J, Wang SE, Hao X, Ren X, Li H. Autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy in lung cancer: a phase II clinical study. Cancer Immunol Immunother. 2012 Nov;61(11):2125-33. 3 f, i5 L+ e, _' X' V  B
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