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在HIV传播研究中与精液有关的发现
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6 ?6 k2 J! L, JNadia R. Roan and Warner C. Greene
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2 @% W" F: [/ E8 k M& x$ @% A- VCell 131, 1044—1046, December 14, 2007! J) B& c- G6 f/ O; G2 P
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7 b- s! R% y/ l2 n 尽管全球范围的HIV感染病例很高，但逆转录病毒在体外展示的感染性非常低。作为对这种差异的解释，Munch等在人精液中鉴定了一个在一定条件下可使HIV感染性增加100000倍以上的因子。' Q6 W8 w9 e5 w9 i( `% M2 Q
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在过去25年中，HIV已成为人类健康的迫在眉睫的威胁。HIV已经夺去了2500万人的生命，估计每年继续有200万人死于爱滋病。尽管HIV的流行会继续扩大，但就逆转录病毒总感染性而言，这种病毒是一个非常弱的病原。在体外，每1000到100000个病毒颗粒中才有一个是感染性的。用什么来解释HIV病毒子在体外的低感染性和全球新感染病例的高发率之间的矛盾？部分答案可能来自可导致HIV在人与人之间传播的寄主因子。Munch等在本期Cell中发表的研究通过测定人精液中的一个因子支持这个观点。他们鉴定的因子在一定条件下可以使HIV感染性增加5个数量级以上。7 }% [9 A6 W( b8 Q! ? m2 y! d
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HIV传播的最主要模式是在男性供体和女性受体之间的性接触，以精液作为感染液。一个有吸引力的假说是精液含有一个或多个可以保护HIV病毒子或可以增加HIV感染的因子。当抗逆转录病毒药物浓度在精液中比在血液中高10倍时，仍可在精液中检测到有复制能力的HIV。这项观察支持上述假说。若干生理作用为在精子进入卵子的过程中保护精子的精液成分，确实也能保护HIV病毒子。例如，精胺、亚精胺、腐胺和尸胺等碱性胺一般能保护精子和HIV病毒子免受阴道区域的酸性失活威胁。除了胺类，精液中还含有由前列腺、精囊和库珀腺产生的各种营养物和酶。精液的蛋白质组学分析已经鉴定出900多种蛋白质，其中一种或几种也可能影响HIV传播的效率。1 t0 V4 T- Q0 q" P: y& N
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Munch等在其新发现中不仅证实精液确实增加HIV感染性，而且进一步鉴定了一个参与这种活性的特殊肽。他们从合并的人精液制备的复杂的肽/蛋白质文库中，鉴定了一个能持续增加HIV感染性的组分。该组分的序列分析和质谱分析表明感染增强因子是从前列腺酸磷酸酶(PAP)内部区域产生的肽片段。PAP是一个前列腺产生的蛋白，可以毫克量分泌进入精液。感染增强组分中的主要肽来自PAP的残基248 – 286，在合并的精液样品中浓度为35μg/ml。化学合成的PAP248–286在浓度为≥0.8μg/ml时，可广泛增加R5-, X4-和dual-tropic HIV株以及较为多样性的M组和O组株的感染。另外，这个肽可增加多细胞系以及从人扁桃腺和周围血液分离的原细胞的直接感染和反式感染。
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重要的是，在限定病毒培养条件下测定该肽的影响时，发现病毒感染性的增加大于5个数量级。Munch等计算了病毒储存液中病毒子的数目，结论是当存在有生理浓度的精液衍生肽时，只需1到3个病毒子就足以产生HIV感染性。相反，在缺少该肽时，一般需要1000到100000个HIV病毒颗粒才能观察到感染性的产生。这些发现说明在大多数病毒样品中发现的感染性与非感染性病毒子的比率很低，可能是由于病毒子向靶细胞的传递效率很低，而不是由于存在大量有缺陷的病毒颗粒。当然，也有可能两种机制都起作用。在存在限定数量病毒时对该肽的研究可能重演了在异性传播中的状态，即病毒要建立一个有效的感染“抢滩登陆”。% |0 T; l! W! l$ t
$ |5 `+ W/ D" [2 C: a 有趣的是，上述研究有一个曲折的意外发现。Munch和同事使用掌握的肽序列，用化学方法合成了PAP248-286，并测试它增强HIV感染的活性。令人惊讶的是，新合成的肽完全没有活性。但是在短暂储存或搅拌后再测试，便可很容易测出活性。这些研究人员注意到增强感染的活性的出现与肽溶液浑浊的出现有关系。他们对浑浊溶液进行了离心，发现增强感染的活性全部存在于颗粒沉淀部分。通过用各种生物物理技术进行的深入分析揭示了PAP248-286浑浊溶液有淀粉纤维。这些纤维明显可与病毒子结合，可被细胞隆突抓住，由此导致病毒子与靶细胞的吸附显著增加。Munch等称这些淀粉纤维为精液衍生的病毒感染增强剂或SEVI。
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5 A' E @9 ?$ D& N 是否有淀粉纤维增加HIV感染的先例？确实有一些研究展示β-淀粉纤维也可以依赖于共同受体的方式增加HIV感染性，尽管效率很低。因此，淀粉折叠除了在神经退化疾病中有众所周知的作用外，在HIV传播中也起关键作用。
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y- y2 d* L$ V" Z. Q 这些最新进展建立了一个模型，即PAP248-286从多肽前体蛋白水解切割后，聚集成SEVI淀粉纤维。这些纤维直接与HIV病毒子结合，通过有效地将病毒子运送到与之结合的靶细胞上，增强病毒子的感染性。在男性向女性传播过程中，SEVI包裹的病毒子的主要靶标可能是生殖器粘膜中的HIV准入细胞。但是SEVI是否确实可以增加HIV对从阴道、子宫口和子宫内膜分离的原代细胞的感染，还有待测定。* p+ m( b7 l' a+ z/ ~
! w# W) E4 t( m" x3 S( x' H 和各种最重要的进展一样，这篇文章也引发了一系列新问题。第一，SEVI纤维怎样增强HIV感染性？尽管很明显与病毒子吸附的增强有关，但究竟SEVI的什么性质导致这种吸附增加？研究人员已经注意到并不是所有的淀粉纤维都有相同的增加HIV感染的能力，这表明肽的一级序列可能很重要。第二，完全激活的SEVI是在那里、以什么方式形成的？特别是从多肽释放PAP248-286的蛋白酶仍属未知，促使SEVI纤维萌发和扩增的条件也尚未测定。这些纤维是以完全形成的状态存在，还是碱性精液与酸性阴道液的混合加速纤维形成仍不清楚。第三，SEVI纤维在正常人类生殖中是否起作用？抑或它只是偶然的蛋白质错误折叠，并意外成为帮助HIV感染的因素。
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值得注意的是，每次性行为的HIV异性传播总频率仅是约0.0001到0.001，尽管当男性供体中病毒量特别高时或女性受体中有生殖器溃疡时，传播频率会增加。如果SEVI确实实际上可使HIV的异性传播增加几个数量级，那么去除这个因子的活性应能使HIV传播频率剧减到实际上消除HIV精液传播的水平。这种以寄主为导向破坏HIV传播的方法不太会选择出有快速抗药性的病毒株，而抗药性病毒株的出现是以病毒为导向的治疗的重要特征。然而，如要设计抑制SEVI活性的方法，首先要对SEVI的产生机制和反应有更深入的理解。随着对SEVI机制的进一步了解，将来会迅速有一系列重要的进展。3 C1 I2 \! F$ n
本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-4-28 21:36
发表于 2015-5-22 18:33
