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Mps1对染色体并连进行核查
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Cell 132, 181 – 182, January 25, 2008& }' D3 m# v/ `- r/ n
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# O/ M O! o- S& b% O k 目前的研究表明，纺锤体组装关卡的关键调节因子蛋白激酶Mps1对校正染色体并连中的错误是必需的。Mps1通过磷酸化Aurora B激酶的结合蛋白Borealin，调节Aurora B激酶的活性，从而发挥校正染色体并连错误的作用。
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细胞分裂是一个精巧的过程。细胞分裂的目标是产生含有与母细胞遗传信息相同的健康子细胞，但保证子细胞分裂的过程充满困难。来自细胞外的干扰（如引起DNA损伤的辐射或化学试剂）或在细胞内部偶然发生的随机错误可威胁这个复杂分子过程所必需的精确性。为了应付在精确的细胞分裂中的这些障碍，细胞进化产生了称为“关卡”的监测机制。关卡在某些重要的转换过程中起作用，可使其后的过程推迟，除非所有之前的过程已正确进行。在所有的染色体与有丝分裂纺锤体的微管正确连接时，关卡允许细胞进入后期，以保证所有染色体精确分布在两个子细胞中。纺锤体组装关卡的核心组分包括蛋白质Mad1-3，Bub3以及蛋白激酶Mps1。Jelluma等在本期Cell报道，Mps1不仅是纺锤体组装关卡的关键调节因子，而且也是校正染色体并连错误所必需的，可以通过作用于染色体乘客复合物(CPC)蛋白Borealin，对染色体并连错误进行校正。
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按照狭义定义，在没有任何变化时，仅仅作为监测机制的关卡对细胞分裂的正确进行应该不是必需的。这种情况发生在酵母纺锤体组装关卡中，在去除该关卡核心组分Mad2后对无扰动的细胞基本上没有什么影响。然而这个定义并不适用于某些经典关卡蛋白。即使没有另外的关卡扰动，这些经典蛋白的缺失也可明显损伤细胞功能。原因是这些蛋白从事“夜间活动”，即它们有另外的细胞功能。一个著名的例子是芽生酵母关卡激酶Mps1。对有丝分裂纺锤体进行组织的纺锤体极体（酵母中的中心体等价物）的复制需要Mps1。9 o' s7 w. I) j" ?2 `' \! G
: S5 C. j& l9 u0 ` Jelluma及其同事在他们的最新研究中，为人Mps1的“夜间活动”名单加入了一项新内容。人Mps1和酵母Mps1一样，是纺锤体组装关卡所必需的，但是Jelluma等报道缺少Mps1的人细胞也无法使细胞中全部染色体与有丝分裂纺锤体正确连接。在阻断Mps1活性后所观察到连接缺陷类型与另一个有丝分裂激酶Aurora B被抑制后所观察到的缺陷类型类似。Aurora B与INCENP、Survivin和Borealin/Dasra结合，形成CPC。CPC在校正染色体并连错误中起重要作用。目前的证据表明，正确并连的染色体与错误并连的染色体不同，因为它们处于微管反方向拉拽的张力中。不能产生这种张力的染色体并连是不正确并连，CPC可使这种错误并连不稳定。% d' k+ V, H0 p3 e6 ^" _1 y* Z4 A
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Jelluma等研究人员就此询问Mps1是否在校正无法产生正确张力的染色体并连错误中有相同作用，结果确实如此。这些研究人员进一步探询Mps1是否调节CPC。在缺少Mps1时，Aurora B对内源底物的活性降低，也无法进行有效的自动磷酸化，尽管它的位置保持不变。研究人员又检测了Aurora B或它的某个结合蛋白是否可以成为Mps1的直接底物。他们发现在体外Mps1直接磷酸化的不是Aurora B，而是它的CPC组分Burealin。更重要的是，将Burealin中可被磷酸化的4个氨基酸突变成不能被磷酸化的氨基酸后，可减少Aurora B激酶的活性，并引起与染色体对准方面的缺陷，这与抑制或去除Mps1后的影响类似。更关键的发现是，在Borealin的全部磷酸化位点都突变成仿磷酸形式（称为4TD）后，这种形式的Borealin的表达，可在用RNA干扰除去Mps1的人细胞中，大大减少染色体并连对位的缺陷，并可部分恢复Aurora B活性。相反，在缺失Mps1的细胞中表达Borealin的4TD形式并不能校正纺锤体组装关卡缺陷，这说明这种校正功能还需要其他重要标靶的参与。因此Borealin是人Mps1的关键标靶，它使Mps1激活Aurora B，在校正染色体并连中发挥作用。
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在所有研究过的真核细胞的纺锤体关卡都需要Mps1，但在各种真核生物中，Mps1在纺锤体极体复制中的作用并不是一成不变的。新发现的Mps1在促进染色体正确并连中的功能是否有普遍性？根据Winey实验室的早期工作，Tomoyuki Tanaka最近证实，酵母Mps1和人Mps1一样，是校正因无法产生张力而引起的染色体并连错误所必需的。尽管Mps1在人细胞中通过Borealin的磷酸化发挥作用，但它在酵母中的相关底物还有待鉴定。此外，在酵母中还没有发现Borealin同源物，也没有观察到在Mps1被抑制后，Ip1（芽生酵母中Aurora B同源物）激酶活性的减少。因此，酵母Mps1的相关标靶可能不是CPC蛋白。
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4 e5 h" G* D- a; Q2 H Mps1除了影响纺锤体组装关卡还影响染色体并连，这项发现并不是这两个过程的第一次关联。关卡激酶Bub1和RubR1也影响染色体并连。Bub1对将Shugoshin蛋白家族成员聚集到中心粒很重要，Shugoshin蛋白家族保护粘附并与CPC相互作用。Aurora B除了校正染色体并连错误外，还可能影响纺锤体并连关卡。这种相互作用的另一方面，即另一个关卡—DNA损伤关卡—的某个组分，也影响Aurora B活性。因此，我们以为是相互分离的途径很可能会相互交织，形成一个交叉道路网络。在所有的可能性中，如果我们观察的越仔细，就会发现越多的交集。未来的挑战是充分理解细胞中这种复杂生物过程网络的真实性质。- H5 G& `8 \5 J* Z$ Q
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本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-4-28 21:42
发表于 2011-1-11 20:16
