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SKNy蠕虫和长寿1 I& Q" \0 ^) x: D( s, v$ r6 I
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Heinrich Jasper
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) A+ O% z. U* i9 s8 s6 h- rCell 132, 915 – 916, March 21, 2008+ L `: ^! ]# j( X) e4 G
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: K* n. f }1 x5 |* Q9 q1 u 在胰岛素信号传导和应力响应途径之间的相互作用可显著影响寿命长度。Tullet等在本期Cell证实，一个名为SKN-1的转录因子可启动抗氧化剂基因的表达，它是蠕虫Nrf2的同源物，是上述信号传导相互作用的一个重要组分。& P2 a$ @: ~: Y: e/ B
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* j3 U% n- y* V# F- i B 对因环境变化而引起的代谢变化的适应能力可显著影响后生动物的寿命。最近对各种模型生物的研究正在揭示与这种适应性有关的信号传导网络。这些研究表明细胞保护和应力响应信号传导途径的整合以及能量代谢调节因子对适应环境及长寿非常重要。
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胰岛素/胰岛素生长因子(IGF)信号传导途径是一个在进化上保守的代谢调节者，在上述信号传导网络中起关键作用。胰岛素/IGF信号传导调节蠕虫和果蝇的寿命长度，通过细胞应力防御和修复，促进生长和分解代谢作用。这些影响的一个重要介导转录因子Foxo，它在适当的环境中受胰岛素/IGF活力的抑制。在响应对应力起反应的信号传导途径时，Foxo活化并进一步刺激限制生长但介导细胞修复的基因的表达。增高的Foxo活性可导致蠕虫和果蝇的寿命延长，这说明将能源从生长和分解代谢转移到修复过程可影响动物的适应性。Tullet等在本期Cell报道他们又鉴定了一个胰岛素/IGF下游基因调节网络的新节点。他们使用生物化学和遗传学方法，展示了胰岛素/IGF信号传导直接调节蠕虫转录因子Nrf2的同源物SKN-1，影响寿命长度。
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SKN-1/Nrf2是cap-n-collar (cnc)家族成员，在对氧化刺激起响应时，诱导为抗氧化剂和脱毒酶编码的基因的表达。在执行类似功能的脊椎动物和果蝇的Nrf2同源物都有这种功能。尽管Nrf2活化的直接作用是保护细胞，但在蠕虫和果蝇中，Nrf2/SKN-1活性的提高也可导致应力抗性增加和寿命延长。2 Q! n4 A- K4 K- t
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SKN-1/Nrf2在影响氧化应力中的功能以及对寿命长度的进化保守影响已得到很好的研究，但SKN-1/Nrf2与其他影响应力耐受和老化的信号传导途径的相互作用尚未得到研究。Tullet等的研究表明SKN-1/Nrf2直接整合胰岛素/IGF信号传导和应力响应。他们展示了胰岛素/IGF信号传导的活化导致SKN-1的磷酸化，然后停留在细胞质中。这种调节作用与胰岛素/IGF信号传导对Foxo的影响类似，Foxo在响应胰岛素/IGF活性时，也可被磷酸化，并停留在细胞质。
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Tullet及其同事发现对胰岛素/IGF起响应的激酶AKT-1、AKT-2和SGK-1可控制SKN-1向细胞核的转移。这三种激酶都能在多个相同位点或不同位点磷酸化SKN-1。为了证实这种调节可影响SKN-1活性，Tullet等展示了在这三种激酶中的任何一种被突变后，都可诱导一部分SKN-1响应基因的表达。DAF-16/Foxo的存在与否可影响某些基因的诱导，这说明DAF-16和SKN-1可对胰岛素/IGF信号传导下游的转录程序进行某种程度的共同调节。有趣的是，其他人也报道了DAF-16与另一个应力诱导转录因子—热激因子1(HSF-1)—之间也有类似的协同转录。在胰岛素/IGF信号传导和不同的应力传感途径的下游似乎有一个转录调节因子的网络，调节细胞对各种环境条件的应力响应。 @ w( m. h8 f$ p! ?) [
+ w$ V. [3 Q0 M- i 为了测试在胰岛素/IGF信号传导和SKN-1之间的相互作用是否影响应力耐受和长寿，Tullet等对带有SKN-1和胰岛素/IGF途径组分的功能丧失突变的蠕虫存活性进行了评估。他们展示了对缺少胰岛素受体DAF-2的蠕虫的应力耐受和长寿表型来说，SKN-1是必需的。这一点很重要，因为它说明DAF-16和SKN-1以类似的和独立的方式介导daf-2突变蠕虫的长寿（也需要有DAF-16）。与之一致的观察是，他们证实SKN-1的超量表达以独立于DAF-16的方式延长寿命。
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" C4 `) G1 s+ ^- d( z 有趣的是，SKN-1在蠕虫的肠和ASI化学传感神经元中表达。SKN-1在这两个位点都可影响寿命长度，但使用的机制大不相同。ASI神经元可感知食物供应的变化，提供为应对环境变化而改变代谢的内分泌信号。在限制食物条件下的寿命延长需要有SKN-1在ASI神经元中的表达，而不是在肠中的表达，这说明SKN-1在ASI神经元中的作用是调节对营养的整体响应。
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不同的是，SKN-1在蠕虫的主要脂肪储存组织肠中对环境应力起响应，促进保护性基因的表达。Tullet等观察到SKN-1在细胞核中的位置的变化，以及仅仅是在有胰岛素/IGF信号传导缺陷的蠕虫突变体的肠中，SKN-1靶基因上调。他们进一步展示了SKN-1在肠中的活化对延长寿命是足够的，这说明SKN-1在肠中的功能和在ASI神经元中的作用可能通过内分泌机制影响蠕虫的适应性和老化。值得注意的是，在果蝇中脂肪储存组织和神经分泌细胞对代谢调节和寿命长度也有类似的影响。在果蝇中，在脂肪体以及在产生胰岛素的细胞中Foxo功能的获得对寿命延长是足够的。果蝇中称为CnC的Nrf2同源物在肠中活化，但尚不能确定在果蝇神经分泌细胞中CnC是否也起作用。对小鼠的研究也支持脂肪组织在寿命调节中有固定作用的观点，小鼠脂肪组织中胰岛素受体的缺失可延长寿命。然而，尚不清楚在脊椎动物中脂肪组织和神经分泌细胞或产生胰岛素的胰β细胞之间的内分泌相互作用如何影响寿命长度。' d6 U5 t( |$ \! W* ^( n
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需要强调的一个重要问题是已观察到的信号传导相互作用有进化保守性。尽管在果蝇中Nrf2/CnC也能促进应力耐受和长寿，但SKN-1和Nrf2通过应力的活化是不同的。人和果蝇Nrf2同源物受其结合蛋白KEAP的调节。在低应力条件下，KEAP在细胞质中与Nrf2结合。在对应力响应时，在Nrf2和KEAP之间的相互作用被破坏，导致Nrf2转移到细胞核。线虫（没有保守的KEAP）对应力响应时，通过应力响应MAP激酶p38对Nrf2/SKN-1进行调节。p38磷酸化SKN-1，使其向细胞核转移。在胰岛素/IGF对Nrf2的调节中，蠕虫和高等生物之间可能不完全相同。然而，不考虑这种机制的细节，连接应力响应和代谢控制的信号传导网络的极大保守性表明，在包括人类在内的脊椎动物中，也有胰岛素/IGF信号传导与Nrf2同源物之间的相互作用。研究这种相互作用的意义和组织专一性是很重要的，因为可以预期它们是胰岛素功能的重要调节因素，可以影响代谢平衡和影响与老化有关的代谢疾病的发作。
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5 Y5 D! U7 u7 d" d6 k/ }! U本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-4-28 21:48
发表于 2015-6-25 10:01
