【盘点】细胞重编程领域研究进展一览

whyboy

体细胞重编程(somatic reprogramming)是指分化的体细胞在特定的条件下被逆转后恢复到全能性状态，或者形成胚胎干细胞系，或进一步发育成一个新的个体的过程。目前诱导体细胞重编程的方法有多种，比如核移植、细胞融合、细胞提取物诱导、化学诱导以及分子调控诱导等。  J; v7 F' [) C: B3 ]% @7 }. _* s

1 v5 D9 q  ?/ g' v近日，来自日本的研究人员在iPSC临床研究领取取得了最新的进展，研究者利用重编程技术，成功培育出复杂的皮肤组织，其中包括完整的毛囊和皮脂腺，这项研究有望用于开发烧伤及严重皮肤病的新型疗法。3 T4 W  o2 X' l( U
) b; [; h* {, P) X
本文中小编盘点了近年来细胞重编程领域的相关研究进展。" q1 r) s4 O, t$ n
, {2 ?" v2 z2 t# i, v2 K
【1】Nature：纳米疗法对免疫细胞重编程 逆转自身免疫疾病
* _: X2 J: ?7 }: |( a7 Y
+ {0 ~$ {3 m( Z/ Z1 E4 pdoi：10.1038/nature16962) n3 r/ e5 V% D6 h
! ~2 G4 g" G$ a' y3 h1 r
近日，来自Parvus Therapeutics公司的研究人员通过研究描述了公司新型纳米药物的治疗应用，相关研究刊登于国际杂志Nature上，研究者指出，这种新型纳米药物疗法可以对白细胞重编程使其成为可以钝化自身免疫反应并且帮助恢复免疫系统平衡状态的调控细胞。这种名为“Navacims”的纳米药物由包被有疾病相关的肽类主要组织相容性复合体（pMHCs）的纳米颗粒组成，pMHCs可以通过直接结合其抗原受体来改变病理性的T淋巴细胞的行为。
  G' `  ?# O0 ]% ]- t" E/ g3 T1 W( {- N" [' J
研究者Santamaria指出，自身免疫疾病包括1型糖尿病、多发性硬化症及风湿性关节炎，患者机体中会发生相当复杂的反应，最终引发慢性器官炎症、器官异常，有时候甚至会引发早产儿死亡。而在不抑制机体抵御感染和癌症的正常免疫反应的前提下，钝化这些不良的免疫反应目前来讲是不太可能的。
9 v% |) `, m! u! K( L8 v) }* M) c' W1 K- w% }4 k
【2】Cell Stem Cell：科学家将成纤维细胞成功重编程形成心脏祖细胞1 z2 Q- Q: t  w4 d, M6 N4 T
- `) H0 p( ^0 m
doi：10.1016/j.stem.2015.12.0013 T% o2 j: s0 W1 i# W) N1 ?2 H8 q
9 h- {0 ^% z/ i) m9 [1 A. r0 `: k! T
通过遗产性地重编程哺乳动物机体中常见类型的细胞，来自威斯康星大学的研究人员成功地制造出了主要的心脏细胞，即用于形成发育心脏的原始祖细胞，相关研究刊登于国际杂志Cell Stem Cell上。文章中研究者报道了他们可以将小鼠的成纤维细胞成功编程产生诱导的心脏祖细胞（cardiac progenitor cells），他们所利用的技术可以有效控制并且制造心脏中的三种主要的心脏细胞，如果其可以在人类细胞中复现，那么有一天或许就可以帮助治疗多种心脏疾病。! m& u3 M$ g; c4 C2 M, S
- ]* o3 x1 m; R2 q) N. I3 g6 A
利用5种基因研究人员就可以将成纤维细胞推回至发育阶段，进而转变成为制造心肌细胞、平滑肌细胞和内皮细胞的心脏祖细胞，这种诱导性的心脏祖细胞可以制造数亿万个关键的心脏细胞，从而提供丰富的原料来供研究者们在培养皿中对心脏细胞进行研究，进而进行多种化合物的安全性及有效性的测试。3 z4 H5 I! d6 L2 W7 X9 i
; x) {0 i" y% J9 l/ s4 G8 ?
9 {# \* {2 F' }

6 E, e' y7 l& ~+ {3 i【3】Stem Cell Rep：利用单一分子将B细胞重编程为巨噬细胞  C8 q$ [8 {& n! G' A( K4 }
: ^$ U; u4 t5 d5 j
doi：10.1016/j.stemcr.2015.06.007
: D3 E7 K  K% ^- x( W0 F# ^* N
& l; E/ ?* S4 N) f# f2 N  ]近日，发表于国际杂志Stem Cell Reports上的一项研究报告中，来自西班牙基因组研究中心的科学家通过研究表示，只需要一种分子就可以将产生抗体的B细胞重编程为巨噬细胞，这种转化是有可能的，因为名为C/EBPa的转录因子可以使得细胞发生短路以便其可以重新表达胚胎发育的基因。  @) l) F) ]! e6 c( T2 i( z
3 k" n! e4 C  W: n8 q
在过去的28年里，科学家们已经研究发现了许多特殊类型的细胞可以被转化成为别的细胞类型，研究者将这样的变化称之为转分化，包括外加一种或两种转录因子就可以将皮肤细胞转化成为肌肉细胞，或将肌肉细胞转化成为棕色脂肪细胞等，转录因子可以结合细胞DNA来促进其它基因表达。
4 |2 f$ d0 }' Q/ B4 _  \8 w1 s% F* y0 C# {% @# v
研究者Thomas Graf说道，很长一段时间以来我们并不清楚是否，通过在错误的细胞类型中表达转录因子迫使细胞命运被决定可以帮助我们理解生理分化过程中机体所发生事件，而如今我们研究发现有两个过程实际上是惊人相似的。
( I) h: d* P; ?# Y% ~" M9 V2 D- `( N: n: T$ c
【4】华人研究新成果：表观遗传重编程抗击恶性脑肿瘤* g5 N0 y% ^6 w: ?! a8 B
- J8 k3 |$ Q8 V: L. m4 i
doi：10.1016/j.biomaterials.2015.03.058) V; r' j# e' S4 a- {- f

9 h2 L6 ]) ~- P) P来自第二军医大学和上海交通大学的研究人员在新研究中证实：肿瘤抑制因子-RIZ1的PR结构域能够通过甲基化表观遗传修饰组蛋白H3K9来对抗恶性脑膜瘤。该论文"The transducible TAT-RIZ1-PR protein exerts histone methyltransferase activity and tumor-suppressive functions in human malignant meningiomas"在线发表于《Biomaterials》，将于7月份正式刊出。该研究由上海交通大学纳米生物医学工程研究所金卫林副研究员和长征医院神经外科的胡国汉教授团队领导。
' k- Q$ [  W1 o% Q4 \2 H, _, Y; E6 L
表观遗传学(Epigenetic)是一种新兴的研究领域，其主要研究的是环境因素，例如感染、污染物、压力以及长期药物接触对于个体DNA的影响。表观遗传变化不会改变DNA的结构，但却会改变DNA的修饰方式，由此影响基因调控，主要包括基因组印记、DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等。表观遗传修饰对于肿瘤形成和发展有主要的推动作用。所以，靶向表观遗传修饰药物的研究受到人们高度重视。近年来，随着人们对表观遗传学认识的深入，尤其是去甲基化药物阿扎胞苷(azacitidine)及其脱氧衍生物5-氮杂2'-脱氧胞苷(5-Aza-dC)在治疗肿瘤患者的成功临床应用，表观遗传学逐渐成为肿瘤研究热点。+ Y2 ^: ?& O, \; L" y

; ^: j6 p" [1 H1 K" S0 s* K
) M( W! C  |  b; {' Q4 l; X2 z8 A) ^0 Y# T6 L7 v
【5】Cancer cell： myc失调促进代谢重编程和肿瘤发生还需一因子3 @1 G0 \! ~# t9 T

& _8 h7 y4 n- f( k, qdoi：10.1016/j.ccell.2014.11.024
2 Q7 c3 p9 x  U/ O& {6 M2 }$ [% p- ]$ {
近日，著名国际生物学期刊cancer cell在线刊登了美国科学家的一项最新研究成果，他们发现癌基因myc对肿瘤代谢的重编程还需要myc超家族成员mondoA的共同作用。这项研究为抑制肿瘤发生提供了一条新的策略。  {2 K  {/ O+ \, q) U2 d7 r

) h7 ]' b# ?8 N, t+ Q9 ^# Z) O研究人员指出，当Myc发生功能失调，其能够在转录水平对细胞代谢进行重编程，促进肿瘤形成。Patrick A. Carroll等人发现癌基因myc还需要myc超家族成员，营养感应转录因子mondoA的作用共同促进肿瘤发生。通过对mondoA或与其发生二聚化的mix进行敲低，能够阻断myc诱导的多条代谢途径重编程，导致细胞凋亡发生。再对myc和mondoA共调控的基因进行鉴定和敲低，研究人员发现脂质合成对维持myc驱动的肿瘤存活具有非常重要的作用。通过对临床肿瘤病人研究进一步发现 myc和mondoA共调控基因的过表达与许多癌症病人的不良状况都具有相关性。
5 z1 ~5 X! f$ Y* B1 B2 I
5 k. K1 G- c0 K1 h$ i+ m& v% x【6】Cell：新技术或可对干细胞重编程的不同阶段进行精确定义
) W4 c& {1 U; P. f1 W" r  {1 D! g# p. g# x4 k/ J/ w6 z
doi：10.1016/j.cell.2014.11.040; v" K: K% Y. R, T3 E
) H: w' d; [8 e/ o: x( y5 R# d+ W
近日，刊登在国际杂志Cell上的一篇研究论文中，来自加州大学洛杉矶分校(University Of California Los Angeles)的研究人员通过研究对干细胞发育提出了新的理解，同时揭示了其在疾病中的新角色；文章中，研究者建立了一种新方法，该方法可以对特殊细胞重编程为干细胞的特殊阶段进行重新定义。
+ W' }% B2 B: i, J) n0 f7 z6 F
1 V8 l2 N4 |3 Y) l$ C7 o诱导多能性干细胞（iPSCs）类似于人类胚胎干细胞，其具有自我更新，以及分化成为多种机体细胞的能力，研究者Vincent Pasque表示，我们利用时间过程分析的详细数据针对重编程的过程设计出了一系列的线路图，其包括诱导皮肤细胞重编程为iPSCs，随后研究者观察并分析了在单细胞水平上细胞的转变过程。# o: G  q; n6 q6 ~( J
3 f6 ~. i# d* G. T2 c1 T7 {6 U
结果显示，在细胞重编程过程中发生的改变会以一种有序分阶段的方式来发生，而更为重要的是该阶段在所有不同的重编程系统及所有不同的细胞类型都是相同的；研究者Pasque表示，如今我们已经可以确定任何细胞重编程的精确阶段了，本文研究可以帮助我们以一种阶段性的方式来研究干细胞产生的过程。当前很多研究都忽视了干细胞重编程的阶段，但是如今研究人员就可以从宏观和微观角度同时来理解整个过程了。
  A* l( Y/ V( G( z1 m* R- `0 Y, p% B- h( w2 @

: q5 a' o$ e$ \/ C/ y4 U6 d$ _. C2 i' f: g: d
【7】Genes Deve：重编程脂肪细胞以增加脂肪燃烧
# p$ p" s: p$ `  T8 ?& g. _7 {
7 \& K% C# \* g/ T" ldoi：10.1101/gad.250829.114
# |+ ?: Y$ g8 |7 H
1 h) B" R, }2 z# `$ V白色脂肪组织以脂肪的形式储存多余的热量，以便可以在禁食期间供其他器官利用。哺乳动物也有少量的棕色脂肪组织，这主要是用于有效脂肪燃烧，用于产生热量。现在，南丹麦大学研究人员已经发现人体白色脂肪细胞被重新编程成为棕色脂肪细胞的机制。
4 q, T& e: J3 q* B" `3 X9 N& X! C# s3 m3 R
白色脂肪组织褐变会增加身体能量的消耗，因此，或是肥胖症未来治疗的潜在策略。但面临的挑战是要重新编程白色脂肪组织中存储能量的白色脂肪细胞转化为所谓的“Brite”（白-棕色）脂肪细胞，从而使脂肪组织燃烧存储的多余能量。4 B* M# j9 u. G  J% ?
9 z% L1 I) J' m3 _; P
在褐变过程中，研究人员采用了先进的基因组测序技术，已经调查了白色脂肪细胞的基因组如何被重新编程。我们用治疗II型糖尿病的药物刺激人体白色脂肪细胞褐变，并与白脂肪细胞比较，结果发现“Brite”（白-棕色）脂肪细胞有不同的基因程序，当处于激活的状态时，这些细胞能消耗能量。- q6 s& S. F2 j( w
" I- G3 T$ r1 E3 s+ ~
【8】利用特殊药物将皮肤细胞成功转化为心脏和大脑细胞5 Q5 ?4 o# g# D) X& s2 }1 T8 s
7 [( j3 f3 e1 F% {
doi：10.1126/science.aaf1502
8 c' p$ i- O, Q/ h. C, q: N7 Z. J3 O4 A
近日，来自格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）的科学家们利用一种组合性化学物成功将皮肤细胞转化成为心脏细胞和大脑细胞，此前对细胞重编程的工作都需要向细胞中添加额外的基因；近日刊登在国际杂志Science和Cell Stem Cell上的两篇研究论文中，研究人员就利用混合的化学物逐渐诱导皮肤细胞改变成为器官特异性的干细胞样细胞，最终发育成为心脏和大脑细胞，而这项研究发现或许就提供了一种有效可靠的方法来对细胞进行重编程并且避免相应问题的发生。+ Y5 t$ R3 _1 A, G! P
7 l' D9 p; D  I) V6 T
研究者Ding表示，这种方法或可帮助我们为患者制造新型细胞来治疗疾病，我们希望有一天可以利用本文中的方法来治疗诸如心脏病和帕金森等人类疾病。4 l5 A4 p' K# [. g4 C. N% u

# ]1 M" o5 L, p刊登在Science上的研究论文中，研究人员利用9种化合物的混合制剂将人类皮肤细胞进行改变使其成为跳动的心脏细胞，经过反复试验，研究者通过将细胞改变成为类似多潜能干细胞的状态，最终发现了开启转化过程的最佳化合物组合模式，随后就可以在特殊的器官中诱导皮肤细胞产生多种不同类型的细胞。8 O- P3 B8 L; j! P
, a* z$ H- W9 s' H8 O5 A

; x+ n3 i3 V; |! S. E( _' A) X$ N
【9】Stem Cell Rep：胶质细胞重编程可修复脑部损伤
/ W4 h- e6 v9 ?0 I
/ |4 B3 N3 @4 T! n. l/ }5 }doi：10.1016/j.stemcr.2014.10.0070 u$ p# y6 n0 X: X; s6 I
( p6 ^* c7 g6 p! c5 A4 ]* ~
成体大脑中负责进行复杂思维工作的部分为大脑皮层，当其失去移除死亡神经元的能力时就会引发个体患阿尔兹海默氏症、中风和其它破坏性的疾病；近日，刊登在国际杂志Stem Cell Reports上的一篇研究论文中，来自德国美因茨约翰尼斯-古腾堡大学（Johannes Gutenberg University Mainz）的研究人员通过研究揭示了一种名为Sox2的蛋白，当其独自或同另一种名为Ascl1的蛋白相结合时就可以促进非神经元细胞NG2胶质细胞在成年小鼠的损伤大脑皮层中转化成为神经元，该项研究揭示了NG2胶质细胞或许可以作为开发治疗外伤性脑损伤的神经元细胞移植疗法的新型靶点。
: ^  P  m2 f; _1 Q
; L6 e, S; Z4 w, Q/ X0 E) |. w! @研究者Benedikt Berninger表示，我们的研究首次阐明特殊胶质细胞NG2的转化机制，相关研究或为开发抑制大脑损伤的疗法提供帮助。大脑皮层在个体记忆、注意力、感觉、预言及意识状态中扮演着重要角色，不像成体大脑的其它区域，个体大脑损伤后大脑皮层并不能够产生新的神经元。$ E( C# X! k1 v3 ~7 O! `1 A

) q  I6 q- ^$ A/ ~0 Y【10】Cell Rep：细胞重编程重要信号分子—WNT蛋白
% g4 T  Y3 G2 V$ w
$ l/ ]1 N$ H4 qdoi：10.1016/j.celrep.2014.10.049+ @9 f4 ^  }7 X

7 f7 ~$ l3 G) E/ x! _9 S近日，刊登在国际杂志Cell Reports上的一篇研究论文中，来自加利福尼亚大学的研究人员在对罕见遗传病研究时发现了一种对细胞重编程非常关键的信号分子，该研究为开发基于干细胞的再生医学疗法用来进行组织损伤修复及癌症治疗带来了新的思路和希望。& O3 f) K' o3 y& |' ~

( V8 ~/ d3 f6 D, [' e文章中，研究者Karl Willert及其同事利用诱导多能干细胞（iPSC）为治疗局灶性皮肤发育不全（FDH）开发了一种“培养皿”模型，FDH是一种PORCN基因突变引发的罕见疾病，该疾病的主要特点为皮肤畸形，比如皮肤条纹很薄或者有不同的形状及可见的静脉集群现象等。
6 [, B# P" Y7 R5 H% o  f& P8 A
7 i7 S( O5 q, |8 C
$ F1 p' r# O. e) l
' [& A" O  K* s" k7 ?【11】Cell Stem Cell：新型混合剂可将成体细胞重编程为多能性干细胞- w/ D' V: g9 m3 s3 Y" x: A0 G
! l! t5 n. N6 w1 `  Q; |
doi：10.1016/j.stem.2014.07.003
* `" }1 u2 q8 F6 D) n6 z) F9 f- R
近日，刊登在国际著名杂志Cell Stem Cell上的一篇研究论文中，来自希伯来大学的研究人员开发了一种新型的混合剂，其可以高效地诱导成体细胞转变成为高质量的多能性干细胞；再生医学是一项最新涉及多种领域的研究项目，其主要目的是通过细胞移植移除机体损伤的细胞、组织或者器官，由于基于人类胚胎的干细胞会产生一些伦理道德问题，而其也是一种可以促进成体细胞重编程为胚胎样状态细胞的一种有效途径。5 m8 }7 m$ h# _5 O$ }

" a: L8 P* {9 K诱导多能性干细胞（iPSCs）可以被用于移除那些损伤的细胞或组织，然而科学家们发现，重编程成体细胞的过程可以引入遗传异常，从而限制细胞在研究和医学领域的有效性；为了制造iPSCs，研究者将成体细胞暴露于胚胎干细胞的活性基因混合剂中，iPSCs随后就会被诱导分化成为其它类型的细胞，比如神经细胞或肌肉细胞等；然而用于重编程细胞的标准因子则会引发高频率的遗传异常。% U$ e5 k0 u; J+ F

+ E( q0 X4 A! ~来源：生物谷