创造镜中世界，用镜像酶制造出镜像DNA

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来源：环球科学 / 作者： / 2016-06-17. E) c4 w; A3 q! u! y! a
镜像合成聚合酶标志着人们向着镜像生命形态迈进了一小步。 8 g, \, Z$ v6 T2 C. Z
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我们细胞中的 DNA 呈右手螺旋型卷曲（下）；复制左手螺旋型 DNA（上）需要用一种镜像的聚合酶。（图片来源：Zi xuan Li, Xin Tao, Ting F. Zhu）+ I1 m2 _3 J# H! }* R0 o; a
清华大学的研究人员制造了一种蛋白的镜像形式，可以行使两个最基本生命功能：复制 DNA 并将其转录为 RNA。( j* `+ |" r: u) ?  g
来自麻哈佛医学院（Harvard Medical School）的分子生物学家 Jack Szostak 认为，这项工作使得制造镜像生命形态前进了“一小步”。他的哈佛同事 George Church 补充道，“这是一个了不起的里程碑。”Church 希望有一天能够制造出完全的镜像细胞。
5 I( c0 [# e6 u# F许多有机分子具有“手性”：它们以镜像方式存在，而不能重叠，正如右手与左手的手套。但生命几乎总是利用一种形式：比如，细胞使用左手型的氨基酸，而 DNA 呈右手螺旋卷曲。, P( a- }+ [: K9 X8 O
理论上，这些分子的镜像形式应当与常见形式一样，具有相同的功能，但它们可能对常规病毒及非镜像世界的酶具有抗性。
' O0 t& h( Y. K2 G; l. R这就使镜像生物化学成了潜在的高利润行业。柏林的 Noxxon 制药公司就是这样期望的。它利用实验室化学合成方法制造短链 DNA 或RNA 的镜像形式，称为（核酸）适体（aptamers），能够结合到体内蛋白等治疗靶点，阻断其活性。该公司拥有若干种针对人类临床疾病（包括癌症）的候选镜像适体；因为它们并不能被人体的酶降解，效力还可能提升。复制镜像 DNA 的过程能够提供更简单的办法来制造核酸适体，Noxxon 制药公司的首席科学家 Sven Klussmann说。
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* g$ C. h7 y/ a) W3 H研究人员花费了数十年制造大量的镜像 DNA，所以清华团队能够从化学供应商那里订购到复制镜像 DNA 所需的大部分原料：待复制的镜像 DNA 链，组成镜像 DNA 的小分子，以及能够以正确顺序添加小分子的镜像“引物”链。' b* Y  n3 ]5 q) |! L# V+ W# l
困难的是制造出协调该复制过程的叫做 DNA  聚合酶（DNA polymerase）的镜像酶。这需要从右手型氨基酸开始合成，但常用的聚合酶含有六百多个氨基酸——意味着对当前的合成方法来说它们数量过大。
" ~2 ~$ y4 B6 d9 t# E* X* }/ D8 q所以清华团队转向了已知最小的聚合酶：非洲猪瘟病毒聚合酶 X，它仅含 174个氨基酸。不幸的是，它的合成速度非常慢——大概是因为它太小，合成生物学家 Ting Zhu 说道，他是 Szostak 之前的学生，帮助指导这项工作。该团队制造了这个聚合酶的镜像版本并发现，同它的自然构型酶类似，它能够在约 4 小时内，将含有 12 个核苷酸（构成 DNA 的小分子）的镜像引物延伸成 18 个核苷酸的镜像DNA 链；在 36 小时内将其延伸至 56 个核苷酸。
. J8 j( r  i0 M. t, z' a# f# k6 ^+ X当把这些系统的常见形态与镜像形态混合在同一个试管中时，两种复制过程独立进行、互不干扰。镜像聚合酶也能够将镜像 DNA 转录为镜像 RNA，仍然非常慢。此项工作发表于 Nature Chemistry。- L* T! u, P: R2 n& y
Klussmann 表示，Noxxon 制药对用更高效的酶来进行此类合成的方法非常感兴趣。事实上，Zhu 与其同事接下来希望制造出更高效的聚合酶 Dpo4 的镜像形式，该酶由 352 个氨基酸构成。
' o( H& z! P3 x+ R: N反方向的生命/ {. e( h; H4 o1 M  g! I% a2 }
在论文中，清华的研究人员还试图探讨为何生命的手性呈现现在这样。这仍然神秘：可能仅仅是出于偶然，也可能由自然中基本的不对称所触发。
, d# T% V. P" Y1 G佛罗里达州阿拉华应用分子进化基金会（Foundation for Applied Molecular Evolution in Alachua）的 Steven Benner 表示，生化上制造出生命的镜像形式不太可能对解决这个问题有什么启发。以镜像方式看，几乎每个物理过程都相同。唯一已知的例外——称为“宇称不守恒”（parityviolations）——存在于亚原子物理的世界。Benner 认为这些细微的差别不能在生化实验中表现出来。（他也对制造出能够不被天然酶和病毒随意降解的 DNA 感兴趣，但并非使用镜像 DNA，他使用非天然小分子合成了人工 DNA。） 4 i5 W9 t" Q% ^
Church 的最终目标——制造全镜像细胞，面临着巨大的挑战。自然界中，RNA被复杂的分子机器——核糖体翻译成蛋白质。Zhu表示，“重构核糖体的镜像形式这个认为任务将令人望而生畏的”。因此，Church 正试着让正常核糖体突变，使它能够处理镜像 RNA。
" I% G" X2 x1 h' XChurch 表示，谁也说不准哪种方式可能会成功。他提到越来越多的研究人员在作关于生化过程的镜像形式的工作。“这一领域曾经很少有人关注”，Church 说，“但现在非常活跃。”0 G1 @$ P! t! g* g
http://www.nature.com/news/mirror-image-enzyme-copies-looking-glass-dna-1.19918?WT.mc_id=SFB_NNEWS_1508_RHBox* ~2 X7 @2 ]) B3 e, z$ n
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