让干细胞“挨饿”的奇特效果

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生物通报道：最近，来自伊利诺伊大学芝加哥医学院的研究人员发现，人类胚胎干细胞代谢的变化，能够帮助诱导它们长成为特定的细胞类型，并可能会改善它们在工程器官或组织中的功能。
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相关研究结果发表在6月23日的《Cell Reports》杂志，这项研究的负责人Jalees Rehman指出：“多能干细胞生长得非常快，所以它们需要生产大量的细胞构建块，来推动它们的生长，这些模块包括蛋白质、脂肪、糖和其他重要分子。”8 R: Z" w1 `8 K8 i2 l" A

: T9 o2 d$ H7 z1 C  F+ \Rehman和他的同事们专注于干细胞中谷氨酰胺的作用，因为这种氨基酸已知可作为碳的一种主要来源，在癌细胞中用来生产细胞构建模块，它们像干细胞一样，也迅速增长。他们跟踪了谷氨酰胺在人类胚胎干细胞中的路径，并发现它们集中在细胞的线粒体中。Rehman说：“人们通常认为，线粒体仅仅是细胞的能量发电机。但是它们也可以生产细胞成长所需要的重要分子。”
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在未分化的人类胚胎干细胞中，谷氨酰胺的代谢速度非常快。研究人员发现，当细胞分化成各种成熟的细胞类型时，如形成血管内壁的内皮细胞，谷氨酰胺的代谢就急剧下降。Rehman说：“我们想仔细探究，是什么分子程序将谷氨酰胺代谢下降与干细胞分化之间关联起来。”
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4 j$ @3 p. E8 m当研究人员在实验室里有选择地抑制人类胚胎干细胞中的谷氨酰胺时，他们注意到，一个称为OCT4的调控分子的水平明显下降，细胞开始分化。OCT4是激活某些基因的一个转录因子——这些基因可使细胞保持在一种多能性状态，并沉默阻止干细胞分化和成熟的基因。
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谷氨酰胺抑制也伴随着细胞内活性氧水平的升高，如果活性氧的水平过高就可能破坏细胞结构。事实证明，OCT4尤其容易受到活性氧退化的损害。随着谷氨酰胺代谢下降，活性氧水平上升，OCT4分解，并不再能够保持细胞多能性状态。细胞开始表达允许其长成为特定细胞类型的基因。
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! _; X) \7 t1 F! CRehman说：“谷氨酰胺继续使用OCT4，当你让谷氨酰胺的细胞挨饿时，你调低了这个OCT4开关，这样细胞就可以成熟。同样重要的是要注意，活性氧作为一个信号，可允许干细胞分化。某种程度的氧化剂或活性氧，可能是干细胞成熟所必需的。”' v+ ]. c( N* c& ~8 x. e. ~- a5 x
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本文第一作者、药理学助理教授Glenn Marsboom说，这项研究提出了一种用于组织工程的技术。他说：“当研究人员想用干细胞生产成熟细胞时，他们传统上使用生长因子和其他化学物质的混合物（已知可产生特定的细胞）。我们想知道，如果我们向用来从人类胚胎干细胞生产内皮细胞的混合物中，添加谷氨酰胺抑制剂，会发生什么情况呢？”" ^" b* f8 v. i3 C9 g) ^
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他们发现，相比较单独使用生长因子，通过抑制谷氨酰胺，生产出了两倍的内皮细胞。成熟细胞有更高的质量。谷氨酰胺抑制的内皮细胞，能更好地在三维支架中组织成血管。
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Rehman说：“这些内皮细胞更成功地迁移到位，形成了可构成血管网络的管道，这可能会改善来自人类胚胎干细胞的功能性血管的构建。更广泛地说，这项发现强调了代谢信号在再生疗法中的重要性。为了成功构建新的血管或组织用于患者，我们需要帮助干细胞适应成熟器官的代谢环境和需求。”
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# Z- N  L5 y' o$ F2015年5月份，研究人员采用一种独特的工具箱，就能用珠子“按摩”细胞，了解机械力如何影响间充质干细胞分化。相关阅读：机械力如何影响干细胞分化？。+ n) V" T5 y, ]* i& ]2 D1 }& ~
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2015年8月，加州大学旧金山分校的研究人员首次用光精确控制了胚胎干细胞的分化，让它们根据准确的外部线索转变为神经元。这项研究发表在Cell Systems杂志上。相关阅读：Cell子刊重要成果：用光精确控制干细胞分化。
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2015年12月，哈佛大学的研究人员，开发出一种新的、更精确的方法，来控制干细胞向成骨细胞的分化。这种新技术在骨骼的再生、生长和愈合方面，具有广阔的应用前景。这项研究由SEAS的Robert P. Pinkas教授带领完成，发表在《Nature Materials》杂志。相关阅读：控制干细胞分化的新方法。
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Glutamine Metabolism Regulates the Pluripotency Transcription Factor OCT4
% q: k* M8 n" X+ PSummary：The molecular mechanisms underlying the regulation of pluripotency by cellular metabolism in human embryonic stem cells (hESCs) are not fully understood. We found that high levels of glutamine metabolism are essential to prevent degradation of OCT4, a key transcription factor regulating hESC pluripotency. Glutamine withdrawal depletes the endogenous antioxidant glutathione (GSH), which results in the oxidation of OCT4 cysteine residues required for its DNA binding and enhanced OCT4 degradation. The emergence of the OCT4lo cell population following glutamine withdrawal did not result in greater propensity for cell death. Instead, glutamine withdrawal during vascular differentiation of hESCs generated cells with greater angiogenic capacity, thus indicating that modulating glutamine metabolism enhances the differentiation and functional maturation of cells. These findings demonstrate that the pluripotency transcription factor OCT4 can serve as a metabolic-redox sensor in hESCs and that metabolic cues can act in concert with growth factor signaling to orchestrate stem cell differentiation.
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康小纬

楼主好，能否提供一下原文呀，非常感谢