今天轰动全球的抗癌新药Niraparib到底是个啥？

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今天早上，美国波士顿边上的一个生物技术公司Tesaro火了，股票开市后翻了一倍还多，从$37瞬间飙到$77。这一切都因为公布了它抗癌新药Niraparib的三期临床实验数据，结果出人意料的好，肯定会不久上市。& g4 x. Q. O3 m8 ~5 s! y" i$ R
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这是生物制药圈的常态，高风险高回报。任何新药临床结果出来之前，谁都不敢打保票，如果失败，一文不值，如果成功，股价暴涨。在今天之前，Tesaro股价一年之内其实已经跌了33%，一夜之间咸鱼翻身。不知会有多少“专家”跳出来说：“我早就让你们抄底吧，不听我的！”8 A8 t! U* v( r+ `3 G, i

8 F+ w4 C/ ~# v* i) G谈钱伤感情，咱还是聊科学吧。0 d" m/ \, e* f6 Z( b) m3 f

; [2 y) a# x5 Z到底是个啥
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' G6 k: }! H, Y% ~3 z这是个什么神药呢？
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1 W6 s& d' H' Z  y1 J  {; G它名字叫Niraparib，是一个针对PARP基因的靶向药物，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。对了，它是口服药，所以病人按时在家里吃就好，不用去医院输液啥的。
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它效果到底有多好？
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今天公布的是针对晚期卵巢癌的三期临床数据，而且病人都是化疗后复发，没有别的好办法。结果显示对有BRCA基因突变的卵巢癌，每日口服Niraparib一次，“中位无进展生存时间”是21个月，而对照组（使用化疗）的病人，只有5.5个月。) Y; [: _' `4 u- G4 a* V

; W- q5 \' {) Y/ h“无进展生存”是癌症临床试验最常用的指标之一，描述的不是病人总生存时间，而是有效控制肿瘤的时间，这段时间内，肿瘤可能是缩小，也可能是没变，总之，没有恶化，病人生活状态会比较好，生活质量高。
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; D6 F# ?5 {% D21个月对5.5个月，几乎是4倍！
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. D% V# [0 z7 ]$ k# U* P2 r3 J当然，病人的总生存时间一般会显着超过“无进展生存”，也就是说使用Niraparib的BRCA突变病人，平均都能存活远超21个月，对复发的晚期卵巢癌病人来说，这是很惊人的。) [$ d8 I; ]+ |
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毫无疑问，一旦此药上市，医生和病人都会毫不犹豫选择，这就是这个药值钱，股票公司暴涨的根本原因。* ^3 W3 z; b6 t8 Z& a
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黑社会最怕混乱
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. M  U, M3 u2 Q+ u刚才说了，Niraparib是属于PARP抑制剂，这是一类针对PARP基因的靶向药物，它不是对任何癌症都有效，而是主要用于BRCA1/2基因突变的病人，这体现了现在常说的癌症“精准医疗”。, C, b' c$ d* b8 a

: h( X8 F" n8 t4 _3 J# n2 g; `$ s+ h为什么PARP对BRCA突变癌细胞特别有效？8 Q0 ^$ @) k- C  P) f, D% d" [

( S8 l( I! o2 ^+ O4 cPARP和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两个主要基因，是守护我们细胞健康的“左右护法”。由于环境的影响，我们身体里随时随地都在发生DNA突变，但由于这两个护法的存在，保证了DNA突变后，99.9999%以上都能被顺利修复，不然癌症发病率会比现在高得多。4 `$ B- r, F+ [# U% A
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但有些人由于先天或者后天原因，细胞BRCA基因本身就发生了突变，失去活性，因而他们的DNA突变后修复概率大大减弱，会快速积累更多的基因突变，这类人群产生癌症的概率也就大大增加。
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- ?, J4 x, [) k$ N: Z+ X由于还不完全清楚的原因，BRCA突变后主要影响女性，尤其会导致卵巢癌和乳腺癌提高。乳腺癌概率从不到10%，增加到55%到65%。卵巢癌概率从1%，最多增加到39%。4 T' X) p/ Y, |; V) A

6 D, I; d; T/ H+ O: a% Y# XBRCA突变对癌细胞来说是双刃剑。) A" W- y3 C, |- r! N3 O4 L. y. U5 L

1 N0 _+ W! C9 e5 T4 N一方面，它是优势，因为它能更快地积累基因突变，进化得更快，更容易产生耐药性，等等。: e0 V; {2 \* h  n' Q

! ]8 p4 ^* Z9 w+ W% U但另一方面，它是劣势，因为已经没有BRCA的癌细胞，如果再没有了PARP，就彻底失去了修复DNA的能力，这会导致极度混乱，很快细胞就会死亡，即使癌细胞也不行。由于已经没有BRCA，癌细胞变得非常依赖PARP。一点混乱是优势，彻底混乱谁都受不了。
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! B. \2 U' _  D* z' g最强调组织纪律性的是谁？不是普通群众，而是黑社会。
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癌细胞就像黑社会，他们喜欢通过BRCA突变来获得一些“不守规矩”的能力，平时很爽，但BRCA+PARP同时没有的话，就变成了“自杀性疯狂”。黑社会，卒。! {2 ~( I1 j9 a" ~# [
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使用PARP抑制剂，BRCA突变癌细胞会彻底无法修复DNA，因此崩溃，而正常细胞因为还有BRCA存在，没有PARP仍然能修复DNA，只是效果差一些，但能够存活。这就是PARP抑制剂作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。* _6 `) A( x/ }9 e" v

' H7 m8 V4 w5 d: V$ C% v* e3 ?Niraparib应该会是第二个上市的PARP抑制剂，去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂Olaparib（也叫Lynparza），它因为效果显着被批准用于BRCA突变的卵巢癌，销售峰值预计会达到每年20亿美元！$ \( f" T" `  G
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毫无疑问，这是个巨大的市场，因此后面还有好几个类似药物在追赶，光在美国就还有Rucaparib（Clovis公司），Talazoparib（Medivation公司）。咱们中国也有，走在最前面的“百济神州”BGB-290，已经在澳洲临床试验中展现了疗效，希望能尽快在中国开展临床试验，惠及患者。" h" }; w3 |! C7 Z) `8 @, g# b

1 M0 F4 I" A* H7 T  L, A( i4 N8 g" \这些药虽然在某些特性上有点不同，但机理大致相同，最后肯定都会抢同样的市场。站在公司商业角度来说，是挺大的挑战，但对病人来说，选择多肯定是好事，何况这样的竞争应该会导致药物价格下降，政府谈判的砝码增加，最终希望医保能承担，不然一个月上万中国多数人吃不起。1 V1 D6 L/ I9 f! b) Z
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虽然PARP抑制剂主要针对人群是乳腺癌和卵巢癌病，但其它癌症中也有部分携带BRCA突变，或者别的DNA修复缺陷，它们理论上使用PARP靶向药物效果也会不错，包括部分前列腺癌，输卵管癌，胰腺癌，儿童急髓白血病等。针对它们的临床试验都在进行中，拭目以待。
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5 k0 M2 V  k9 G( p3 u年轻女性的福音
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. m! G- W' c" G) X& VPARP抑制剂的成功对年轻女性患者尤其重要。
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! C1 L+ N5 j" J: U  I9 d# o- M所有乳腺癌中大概只有1%是BRCA突变，但是在40岁以下年轻女性中的比例高得多。这不难理解，癌症发生需要多个基因突变，因此一般要很多年的积累，但如果BRCA突变，会导致基因突变加快，因此这些人年轻时候得癌症的几率更大。" ~! l9 s$ C$ B

7 R& q" Q* j/ \: `  {姚贝娜，陈晓旭都是年轻乳腺癌患者，后来也都因此去世。从概率上讲，她们很可能携带BRCA基因突变，如果真是这样，使用现在的PARP抑制剂，或许会有非常不同的结果，很可惜，她们没有等到这样的机会。) N$ ?$ H" J3 u
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最近38岁的滴滴总裁柳青也患上乳腺癌，我很佩服她公开的勇气，祝福她治疗顺利。她的这种情况也肯定应该做BRCA检测，无论结果如何，都能更好地针对性用药。$ ]. {* w: e$ ]! J+ u+ O9 b- {& ]/ t
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同时，如果年轻女性患者有子女，或者以后准备生育，这些基因突变的信息还能指导是否需要给子女做类似检测，以便了解风险。
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今天这个新闻，心里情绪最复杂的可能是另一位年轻女性：好莱坞影星安吉丽娜. 朱莉。
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这位世界“最性感的女人”，由于携带遗传性BRCA1基因突变，预测87%概率会在70岁之前得乳腺癌或者卵巢癌，于是她在事业巅峰期，37岁做了预防性双侧乳腺切除，39岁又做了卵巢切除，震惊世界。4 j2 V* X' |- _" \; D+ e1 ~5 k. K
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她的举动唤起了全世界无数人对BRCA基因突变，遗传性癌症，癌症筛查的理解，拯救了很多人，绝对是功德无量。" }# T3 Z& }. k+ i' ?' J

; b/ l( P8 Y4 e9 _& p4 K  b但她自己，或者其他类似的突变携带者，如此“壮士断腕”是否是最佳选择，科学界一直是有很大争议的。
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9 Z8 v' }  E* p, h; j" i首先因为87%的概率不是100%，她不一定会得癌症，而做预防性切除对身体的损伤是100%。对于朱莉来说，她最大的愿望是“参加子女的大学毕业典礼”，因此她不愿意冒险。这是个人选择，无可厚非。+ Q/ d, R1 [! X( H7 c5 o

, D  j* _, [4 g" n% aNiraparib这样突破性药物带来了另一个更难回答的问题：如果癌症不再是绝症，这样做是否还值得？
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朱莉做决定的时候，她如果患病，面临的是手术，化疗，效果一般，复发率高。而现在，Niraparib 证明了靶向药物可以帮助BRCA突变的晚期卵巢癌病人，即使疾病复发后，平均还能高质量生活两年。后面还有PD1抑制剂等新型免疫药物，理论上也会对BRCA1突变病人有非常不错的效果。新的靶向药物+免疫药物，或许不久大部分BRCA突变癌症就能被变成慢性病。( A% T2 j0 D: n+ S

& ]) l+ o0 p0 `+ B2 q: K假设朱莉不做手术，60岁真的得了癌症，那已经是20年之后了，科学的进步很快，万一到时候有更大突破呢？
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5 u: W, r$ F/ Q1 ?; Q" @4 o, r朱莉：如果能重来一次，你还会做同样的决定吗？

随时准备下线

这个靶向药这么牛，估计一段时间后，针对这个靶的CART将会很快就出来了

veda327

回复 随时准备下线 的帖子6 l3 i' c8 G5 y4 U# i9 }/ X, b
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以这个做CAR-T的靶向不太可能，PRAP是个细胞核内蛋白，如何CAR-T?" g7 z$ w9 S$ M. d. R8 k- A* [
再说正常细胞也是高水平表达PRAP的！
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