重新编码生命：药物研发的革新，更是生物领域的伟大尝试

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重新编码生命：药物研发的革新，更是生物领域的伟大尝试/ p, a0 M5 ~) `
来源：动脉网 / 作者： / 2016-09-01
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. T; Z% }$ p1 a经历了数百万年的进化后，地球上的所有生物都拥有64个遗传基因密码子。但是哈佛大学的科学家认为他们可以改变这一现状，近日他们发表文章称，在实验室里他们创造了一个只含有57个密码子的完整的细菌基因组。这一实验对生物基因学来说具有十分重要的意义。编者对相关内容进行了编译。
8 S5 F  p4 u3 l8 }* q乍一看，这个实验对转基因细菌培育药物有很好的推进作用。过去通过培育转基因细菌生产药品、抗病毒疫苗往往需要一年以上的时间，耗费数十亿美元。如今，我们可以通过人工设计基因序列，培育所需细菌，大大缩短了药物的研发时间，降低经费。但是这个实验还有更加重要的意义——重新编码生命。
, P9 J' y7 _& y7 ~! w: H' y5 E这项实验对于生物基因学来说是颠覆性的。比如你把《哈利波特》系列丛书中的魔法和巫师全部更换，但是你在读书的时候依旧可以觉察到这本书带给你的那种魔幻感觉。科学家们认为基因组不需要全套64个密码子的话，会赋予部分基因新的功能，一些自然界中基因不存在的功能。$ F4 P5 V" I) u+ A$ w5 g
哈佛大学研究生导师，华盛顿大学教授Marc Lajoie说：“我们正在改变遗传密码的意义，并设计一个前所未有的遗传组。”
  {+ \; z1 i# H$ Q重新编码意味生物学家需要更换删除一些生物体基因的密码子，人工生成“基因组编码生物 (GRO)”。如果将以前的转基因生物比作1908年福特公司生产的T型车，那么“基因组编码的生物”就是现在的奥迪R7S，是质的飞跃。这项技术将重组包括人类在内所有生物在内的基因组，改写地球生物历史的技术。哈佛的George Church教授和其他合成生物学的专家最近宣布要研究这项技术。
$ V7 L" j, \/ d: V5 E到目前为止，还没有创造一个可以进化演变的编码生物。比如，这些编码生物可以合成自然界不存在的蛋白质，而这些新的蛋白质才是这些生物进化的具体表现。包括 Church在内，这项最新研究的21位工作者中的6位被列为研究基因组设计的专利发明人。$ W  O1 x4 i" _' x1 D. _5 ~9 C. l
没有参与这项新研究的科学家也表达了一些担忧，他们认为结果未必会那么理想，理论上的东西很多并不能实现。耶鲁大学生物化学界的元老Dieter S？ll说：“毫无疑问，这是伟大的进步，但是我现在只是看到了一份进度报告，并没有看到哪个团队通过重新编码密码子获得新的生物功能。这还有很长的路要走。”
; N4 c6 S; Q0 H- n. R$ k分子密码子
( p6 W  ]7 R& Y8 j4 x0 n  N* P微生物、植物和动物的DNA转录翻译都离不开三个相邻碱基组成的密码子。著名的DNA双螺旋结构是由A、T、C、G 4种碱基序列组成。每三个碱基决定一个氨基酸。从理论上碱基的组合有4的3次方=64种，64种碱基的组合即64种密码子，这64个密码子决定所有的20种氨基酸，说明一个氨基酸可以由多个密码子编码。然后由氨基酸组成蛋白质。  q2 w0 v0 F7 M/ Y
在2013年的研究中，Church和他的团队想利用CRISPR技术消除大肠杆菌基因组的一些基因序列。CRISPR（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats）简单说就是病毒能把自己的基因整合到细菌，利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务，细菌为了将病毒的外来入侵基因清除，进化出CRISPR系统，利用这个系统，细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的染色体上切除，这是细菌特有的免疫系统。
) U5 B: ]5 f' O在这项研究中，为了得到所需基因组，研究人员在超过一半的基因组中他们替换了七种密码子。结果基因组中的62214个区域被清除或者替换。相反，哈佛的科学家们直接合成并组装了大肠杆菌DNA的碱基序列，每一个50000个碱基对，这样直接得到所需的基因。
  |  C8 Z" ~2 t% l& {这一成就意味着用不了多久科学家们就可以设计高等生物基因组，就像Church教授提出要为人类重新设计基因组。Church教授与一家DNA合成和基因工程公司存在利益关系，又是波士顿Enevolv公司的创始人，这家公司旨在改进微生物制药行业。- \# t2 h( g. w9 R8 m5 Q
改善自然
  D* ~& ?, v) M; u“重新编码的目的是改善自然的基因组，这就是为什么Church和他的团队用新的碱基序列替换掉原来的密码子。”博士后研究员Nili Ostrov说。超过一半的基因组的测试表明，大多数的大肠杆菌基因组被修改后仍然正常工作。这就是重新编码的本质：置换密码子可以创造新的氨基酸，包括那些在自然界中从未见过的。
2 ]- E4 E  ?# [9 Q0 d' i“基因组编码会让你从大肠杆菌中获得自然界没有的新蛋白质”Lajoie说。就像在《哈利波特》中，每次巫师拿着魔杖说出“砰”，就会出现一个从未见过的东西。
. N1 p' }( M  ?( z& S' Z重新编码还可以使生物体避免病毒感染，这些病毒通常是把自己的基因复制到它们感染的细胞内进行传播。 Lajoie说，重新编码的微生物将不再使用病毒的遗传语言，病毒就不能寄生在重新编码的细胞内，因此这些微生物可以阻止流感病毒的传播。Church认为重新编码人类基因组的潜在好处是可以使人类获得致命病毒的抗体。
5 g* s5 q  Y0 i' d耶鲁大学的 S？ll认为，2013年的那个研究并没有实现重新编码基因这个目的。一方面，只有63%的基因组中的七个基因密码子被替换，而不是所有的。另一方面，科学家们并没有对大肠杆菌合成新的氨基酸的遗传机制做出其他改变。他们证明了密码子可以被替换，但是重新编码的意义在于：我们创造新的氨基酸，它会赋予自然界的密码子新的意义。但是这个研究没有做到这一点。只改变细胞中的7个基因密码子尚且如此困难，那如果换成自然界复杂的动物，会更加具有挑战性。: N: {2 V3 E+ J3 {5 e
Ostrov说，哈佛的团队不会停止，我们坚信重新编码生物这个研究会很顺利。每当一个完成一个研究阶段，我们就会发表出来。现在我们已经突破了原有一些原则的束缚，开始把所有的DNA片段放在一起，来完成一次全新的完整的编码基因组。
  }+ s+ O* u& M  \4 G1 O6 N' _2 G2 jLajoie 说：“从根本上改变了遗传密码是触手可及的事情。虽然现在对高等生物做这样的实验将是一个挑战，但是我们所做的本来就是和未来有关的项目，我们乐于迎接挑战。”
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