Science和Nature之争：癌症是内因还是外因引起的？(ZT)

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      本年度1月份Science上发表了一篇文章强调了某些组织的特异性癌症风险要高一些，它和该组织干细胞分裂寿命的数量之间有很强的相关性。而本月16日Nature上的一篇研究报导反驳了这个观点。认为对癌症风险的严重影响是外在因素。
1 K. b1 z2 Q2 b- E  f6 h5 A       之前Science上的文章得出的结论认为癌症的成因主要是 “坏运气”，无法避免和预防。西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心研究癌症病因的John Potter说：“研究结果决定了我们是否花力气去预防。”
  A' o* a8 G5 F* R" g+ f/ |* E     在Science的论文中，约翰霍普金斯大学的数学家Cristian Tomasetti和癌症研究员Bert Vogelstein计算了干细胞分裂的数量和在各种组织中的癌症风险之间的关系。细胞分裂的每一个例子都带来一个风险，即基因将被错误地复制，导致突变——其中一些可能有助于癌症发生。他们的分析发现：在一个给定的组织中发生越多的干细胞分裂，它就越有可能发生癌变。
5 z8 z  r) ~3 L" W& _% p+ Q     Tomasetti和Vogelstein然后根据由于一些外在的因素，如环境暴露于致癌物多少导致干细胞分裂风险的变化来排序各种类型的癌症。作者认为，有虽然一些明显的环境相关性的癌症，如丙型肝炎感染造成的肝癌或由吸烟造成引起的肺癌，还有其他的变化可以用干细胞分裂缺陷来解释。只有在这种情况下，他们认为，早期发现和治疗将是更有效的预防。
1 I- F8 H+ x, s2 I  W* s1 W! k     一些研究人员并不接受这样的研究，在纽约州立大学石溪分校的癌症研究人员Yusuf Hannun说：“他们做的很有趣，但我被这一结论吓了一跳。”Hannun和他的同事们认为，Science 上发表的工作假定两变量: 内在的干细胞分裂率和外在因素是完全独立的。但如果环境风险影响干细胞分裂率（比如已知的辐射）结果，那该怎么办呢？7 ?. n$ ?1 k0 g5 E
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不同意见. {# e# D0 Y8 V8 m( Q# ]
    Hannun和他的团队提供的证据表明，内在因素带来的癌症风险并不高（只有10 ~ 30%）。研究人员证明了干细胞分裂和癌症风险之间，在内在和外在因素的影响下的关系没有明显区分。研究表明，内源性突变积累的过程是不足以影响观察到的癌症风险的。( l# \/ E; S7 w# J9 n: k# R
    Hannun等还使用了其他的证据来确定环境因素对癌症风险的贡献。他们关注了一些流行病学数据，例如，那些从低风险地区迁移到高风险的人群，很快就发展出符合他们的新家的疾病。作者还研究了与某些癌症相关的基因突变的模式；例如，紫外线照射会制造出一个基因的突变。他们用其他的数学模型，在早期的工作中扩大了数据集，包括前列腺癌和乳腺癌，这是两种最常见的癌症。1 d9 w& Q. h1 z( n+ z( P! r) d
    该模型表明，在细胞分裂过程中的突变很少积累产生癌症的点，即使在某些组织中的细胞分裂率相对较高。在几乎所有的情况下，研究小组发现，在一些例子中，接触到致癌物或其他环境因素是引发疾病的必须条件。
4 [+ P+ Q/ `) l! b( o2 f$ ]7 a5 {    总的来说他们的结论是：对癌症的风险的严重影响是外在因素。, [; l% i! {- W9 s0 O7 K2 ]
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     Science上发表文章的Tomasetti反驳说，他不打算解释什么是癌症的产生原因。他说，他的分析是基于在健康的组织中正常的干细胞分裂，用来解释为什么有些癌症比其他的更普遍。他还认为，Hannun和他的同事们创建的模型做太多的假设，不能整合肿瘤的生长特点。9 L8 O/ y& K: D" K9 R; ?. Z
     预防癌症的一些专家欢迎Nature的这篇文章，因为担心公众（包括科学研究的资助者）可能得出这样的结论：预防工作是不值得的，哈佛公共卫生学院研究癌症预防的Edward Giovannucci说：“不吸烟，你的肺腺癌的风险显著下降。事实上，你的骨盆肉瘤的风险更低，因为有较少的干细胞分裂。但是那又怎样呢？”' k7 X+ q3 a  g  f1 u
     我们可以做的只是对疾病的预防，即使影响肿瘤风险的主要来源是内因，比如干细胞分裂次数，但是这种内因是我们无法改变的。所以无论这个争执的结果倾向于谁对，癌症的预防、公共卫生调查和风险研究的重要性都不能忽视。

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/ ~' ~# t! W' J  U, M" b[color=Red]Nature：癌症主要由外因决定[/color]
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       最近的研究已经强调了组织特异性癌风险和组织特异性干细胞分裂次数之间有很强的相关性。这种相关性是否意味着一个高的、不可避免的、内在癌症风险，已经成为一个重要的公共健康方面的辩论。关于 “坏运气”的假说也已经传播开来。+ t% ^2 Y; ^( T) e
    许多反对“坏运气”假说的论点也已提出，但都没能提供对癌症外周风险因素对癌症贡献具体的定量评估的替代。应用几个不同的建模方法，在1月7日的Nature中，研究人员提供的证据证明，内在风险因素仅为适度的，不超过10至30%的生命风险相关于癌症的发生。
3 C% z& a3 z  M" l3 d- C   首先，他们展示干细胞分裂和癌症风险之间没有区分出内在和外在因素的影响。
7 Q: N' w1 z( Z1 e; a7 A    他们提出了保守的，但传统的假设：在细胞分裂过程中发生的错误，是恶性转化的路线，可以由内在的过程以及外在因素影响。“内在过程”包括那些导致基因突变的基因突变，而“外在因素”是影响致突变率的环境因素（如紫外线辐射，电离辐射和致癌物质）。例如，辐射会导致基因损伤，这将导致在细胞分裂后，有害基因突变致使癌症发生。因此，外在因素可以通过细胞分裂过程中遗传改变的积累来增加癌症风险。因此，那些显然无法控制的内在过程以及这些高度修修饰从而可预防的外在因素将导致患癌症的风险。因此，癌症的发生和细胞分裂之间的相关性分析，无论是干或非干细胞，是无法区分的内在和外在因素之间的贡献。
* A1 w1 D8 o5 Q# O) h2 d3 E0 x- C     然后，他们表明，内在的风险是由控制干细胞分裂的较低下限风险更好地评估。% c: O0 G* P0 K& l1 K, i
     他们用一个独特的替代方法，重新研究了观察到的生命风险和正常组织干细胞的分裂之间的定量关系。理由是，内在的风险，或是它的上限，可以通过最低下限来对癌症风险与总组织干细胞分裂更好地评估。即内在的癌症风险应该由控制干细胞分裂的、最小风险的癌症发病率来确定。从结果来看大多数癌症类型超出 “内在”风险线很高。这说明大比例的风险，通常大于90%，无法由内在因素负责。+ y' j4 f0 u: q; p8 j) ?
    最后，他们表明内源性突变积累的内在过程是不能充分地对观察到的癌症风险负责。* ]7 a' Y& t$ n; i6 A- `
    研究人员分别收集了基于稳态组织细胞数以及他们的转变率、组织细胞分裂数据的总数，并分析了癌症风险与总组织细胞分裂的关系。总之结果表明，不论无论是一个亚群或所有分裂细胞促使癌症发生中，内在因素不起主要的因果作用。流行病学和突变信号的分析也强有力地证明很多癌症的风险因素和环境暴露等外在因素紧密相关。通过对因内在干细胞突变造成错误，导致潜在寿命的癌症风险建模。发现即使运用各种不同的内在突变率，通过干细胞分裂积累的内在突变对癌症的贡献也非常小。5 Q: N: k* ~% _& j
    该研究发现一个简单的回归分析无法区分内在与外在之间的因素。现在研究人员已经提供了一个新的框架来量化内在和外在因素的基础上癌症风险的：该研究用了数据驱动和模型驱动，用与不使用干细胞的四个独立的方法。更重要的是，这四种方法在最常见的癌症类型中提供了一个一致的估值：外在因素的贡献超过70 - 90%。总的来说该研究得出这样的结论：癌症的风险由外在因素严重影响。这些结果对癌症预防的、公共卫生和健康研究的运筹帷幄非常重要。

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Cell：癌症起因争论之内因篇——干细胞致癌说& _$ T, g8 P, X5 ^* ^: H; \

6 F+ L8 E( T# _& X       8月25日发表在Cell上一个大型的、系统性的研究参与了关于癌症是内因还是外因的争论，该研究证实了干细胞在小鼠不同器官的癌症起源中的重要贡献。实验排除了外因——致癌物之后，证明只有干细胞活性的细胞会产生癌症，提出癌症的起源是包括DNA突变、干细胞功能和组织损伤的一场“完美风暴”。: t# f1 a" i" W+ ^5 \2 O
    关于干细胞可能是癌症风险的主要决定因素这一观点，在科学界引起了巨大的争论。一些研究人员认为，环境致癌物在确定癌症风险中更为重要。在St. Jude儿童研究医院和英国剑桥大学的研究人员进行了一个大型的、系统性的研究证实了干细胞在小鼠不同器官的癌症起源中的重要贡献。该研究8月25日发表在Cell上。! t" J2 Y1 C' W

' Z  v& l% l9 e( J( v7 S! b癌症产生内因、外因之争
8 d3 W; v0 R& ]- K     文章的资深作者，剑桥大学英国癌症研究中心主任，前St. Jude儿童研究医院科学和综合癌症中心主任Richard Gilbertson大夫说：“细胞中DNA随机错误的机会可能对癌症产生起着重要的作用，但这是否发生在特定的细胞类型比如干细胞中，以及其它因素如环境致癌物如何引起癌症的准确原因尚不清楚。”
  U- Y- o5 A3 B; x) r1 v- M. o    他介绍：“事实上在整个科学界争论已经持续了几年了——有些人说癌症是“坏运气”是因为突变引起干细胞的机会，而另外的人认为环境致癌物质更重要。这种分歧很大程度上是因为使用不同的数学模型来研究现有的人类癌症和干细胞的数据造成的，从中梳理出个别因素的影响是非常困难的。因此，我们在实际的实验模型中测试了这些不同的意见，研究可能会推动癌症的各个组成部分。”
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证实只有干细胞活性的细胞会产生癌症) h+ e, T0 M$ b
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     研究人员使用一种称为Prom1特殊的“标志物”来绘制小鼠整个生命中不同器官的细胞活性。在一些器官中，Prom1+细胞是成熟的，非分裂细胞不能修复或再生器官。但在少数器官中这些细胞是高度活跃的干细胞。该文章的第一作者Liqin Zhu说：“通过在小鼠的一生中所有重要器官内追踪这些Prom1+细胞，我们鉴别出了在哪些器官中这些细胞是活跃的干细胞。”
2 ^; \% f. s3 U1 G$ w! q: A4 c7 i8 F     一旦他们有了这些细胞的整个生物体的图后，类似于人体癌症发生的变化，研究人员将DNA突变导入到这些细胞中。Liqin Zhu说：“这种方法不需要致癌物，将它们从癌症过程中移除允许我们测试干细胞的增殖能力是否影响癌症风险。”简单来说就是排除了外因——致癌物，后看看人们所认为的内因“干细胞功能”是否会导致癌症。经过持续超过七年的严格研究，由St. Jude的Arzu Onar-Thomas博士对结果进行综合统计建模，明确的答案是只有干细胞活性的细胞会产生癌症。
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; u9 F; R/ m# S; ^/ P# y2 g癌症起因是一场“完美风暴”
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     Gilbertson说：“但这不是故事的全部。虽然我们证实干细胞的功能对于产生癌症是必需的。我们的研究还显示在人体中可能会发生的，比如对肝脏这样的组织的损害，会‘唤醒’沉睡的干细胞，使它们分裂和大量增加癌症的风险。因此我们提出癌症的起源是包括DNA突变、干细胞功能和组织损伤的一场‘完美风暴’。”3 D2 H8 y, L# z# x  o" E
     科学家们还发现，新生动物的干细胞与成体干细胞相比，不太可能发生恶性转化，这表明新生动物的干细胞本质上抵抗肿瘤的形成。Liqin Zhu说：“如果这个生物学属性在人类中也是属实的话，那么就可以解释为什么癌症发病率在儿童比成人低很多倍，尽管儿童癌症的产生显著数字的突变，儿童期器官增长率也达峰值。”
5 `" t& F1 h, g8 o     在研究中描述的许多新的癌症模型与人类疾病有惊人的相似之处，并应为进一步的生物学和治疗研究提供一个有价值的资源。