揪出「转移灶」背后的大魔头，表观遗传学这次当了大侦探

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揪出「转移灶」背后的大魔头，表观遗传学这次当了大侦探
0 X8 _4 V; H& r5 D1 p- J来源：奇点网 / 作者： / 2016-09-13- H9 M- J3 ]; f) q* ~8 d% D; ]" r

+ \. ~5 o) l- Z" O1 k$ L随着科学技术的发展，研究癌症的学者们除了在治疗方面下功夫，在早期诊断筛查上也一直在努力。癌症来势汹汹，但如果能早发现、早治疗，有80%以上是可以痊愈的，有很多癌症病人年纪还不算大，治疗后能够提高它们的生存率，大幅延长他们的生存时间。1 w# ?- }: u4 k( y
在早期诊断中，医生通常要检测原发肿瘤的位置和类型，以及是否存在转移，这样才能“量身打造”一套治疗方案。但是在这些患者中，有5-10%属于一种特殊情况：原发灶不明转移癌（CUP），这类患者是非常危险的一种类型，癌细胞的增殖和扩散都很迅速，患者的生存期限被大大缩短，平均存活时间只有9个月！
4 R0 l  D3 N, |8 Y+ tCUP具有很强的“迷惑性”，比如有些患者在病理检查后确定为肝癌，但是经过一段时间针对肝脏的治疗后，病情却难见好转，再仔细地经过全身检查，才发现肝脏部位的恶性肿瘤只是转移过去的，但是最开始的肿瘤长在哪里却找不到。不能从“罪恶的源头”下手，使得治疗缺少针对性，很多患者就这样失去了生命。
9 S9 ?  p0 G- j$ n0 S( W为了解决这个棘手的问题，几十年来，不同角度的研究层出不穷。影像学诊断、组织病理检测、免疫组化标志物的出现，一步一步地推动着CUP筛查的进步。虽然办法很多，但是不同的办法都还存在着一些不同的缺点：影像学诊断不能检测到较小的原发肿瘤；病理组织检测在鉴别诊断时，不够全面，有一部分癌症的类型难以包含；而免疫组化检测中个别类型的特异性和灵敏度有限，而且基于免疫组化检测的治疗在原发灶不明的转移癌中的临床疗效还没有得到充分证实。
) q/ J. s: N9 g0 T# C& P这些客观存在的问题都需要慢慢解决，那么就没有其他新的更有普适性的检测方法了吗？那么小编就要祭出新发表在《柳叶刀 肿瘤学》杂志上的研究了！研究给出了一个新方法，利用一种表观遗传学测试（EPICUP）来检测原发肿瘤。表观遗传学是近些年来研究领域的新秀，之所以说是“表观”，是因为它研究的对象核心的DNA序列没有发生变化，而基因的表达发生了可遗传的改变。
" j1 X9 v9 P# P. b# s; D( b4 a# E表观遗传学修饰中有一种最常见的叫做DNA甲基化，它广泛地参与了细胞对基因表达的控制，与细胞增殖、分化，人类发育和肿瘤疾病有密切的关系。这次新的检测方法EPICUP就与DNA甲基化有关，EPICUP的核心就是基于微阵列DNA甲基化标签（microarray DNA methylation signatures）的癌症分类方法。DNA微阵列是在特殊涂层的玻璃片上设置数万个核酸探针，一次检测就可以提供大量的基因序列和基因表达的情况。. z) b! z' f6 M, r% l( E! c
应用此类方法，研究人员对已知病灶的2790个肿瘤样本进行了分析，这些样本分属38类肿瘤，其中包括85个有转移的病例。根据论文通讯作者，巴士赛罗纳大学的Manel Esteller教授的介绍，几年前他们在研究中发现，在表观遗传调控中，调节基因活性和基因表达的修饰（例如甲基化、组蛋白修饰）在不同的组织中是各不相同的。比如说，胰腺癌细胞的修饰类型就不同于肺癌细胞，在对肿瘤样本进行分析后，研究人员们鉴定出了每一种癌症的表观遗传学特征。所以应用EPICUP时，将转移癌的癌细胞DNA放进去进行比对，就可以判断它究竟是从哪里转移来的了。
( v0 R- k% ^" u. e' e8 I# D9 M# J为了验证这个方法的准确度如何，研究人员又随机选取了一组肿瘤样本，共有7691例，其中包括534个转移案例，另外还有单独的一组216个特征显著的原发灶不明转移癌样本。在后续的几个月中，研究人员对已故的样本采集患者的尸体进行了解剖检查，对其他的样本进行了临床上的病理组织的显微镜观察以及综合免疫组化分析，从而对EPICUP检测结果进行了检验。4 L* g) }$ }. }  L
检验结果显示，7691例肿瘤样本中，EPICUP的表现出的特异性、敏感性、阳性预测值和阴性预测值分别为99.6%、97.7%、88.6%和99.9%。对于216个转移癌样本，EPICUP准确判断出了188个的原发灶（占比87%），包括23种不同类型的肿瘤。与接受经验性治疗方法的患者相比，EPICUP诊断后接受特异性治疗的患者总生存率有显著提高。[1]+ c* Q5 n4 @! g+ v
经过验证，我们可以看到，新的检测方法是有很高的灵敏度和较高的准确性的，而通过表观遗传学测试来鉴定癌症类型这一方法也将对癌症治疗带来重要的影响。Esteller教授认为，经验性治疗将被“抛弃”，有了这个检测，就能根据肿瘤的类型来为患者提供“个性化”的疗法。另外他还透露，他们的初步数据表明EPICUP检测后进行针对性治疗能使患者的生存率提高一倍。还值得一提的是，EPICUP检测已经不是一个刚刚起步的研究了，Esteller教授他们已经开始和Ferrer 公司合作，着手将他们的“产品”进行推广了。日后，这也许会打开癌症检测市场新的一扇门。
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6 w. w# s# s* Y参考文献：
( N/ Y- ]! b4 A) I, Q[1] Moran S, Martínez-Cardús A, Sayols S, et al. Epigenetic profiling to classify cancer of unknown primary: a multicentre, retrospective analysis[J]. The Lancet Oncology, 2016.
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