免疫检查点抑制剂的前世今生(ZT)

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       早在 19 世纪 90 年代, 美国的外科医生 William Coley 便采用 Coley 毒素治疗肿瘤，开启了肿瘤免疫治疗的先河。0 Z9 s4 `, d( Z
CTLA-4  ! Y. z- z, @% P& N
     1987 年，科学家们发现：CD4+或 CD8+的 T 细胞表面存在的一种免疫球蛋白，被称之为「细胞毒性淋巴细胞抗原 4，」亦称为「CTLA-4」，但当时对这一球蛋白的功能并不了解。+ U2 f; G3 J) f- {8 h5 X
    Walunas 等发现采用针对性的抗体治疗抑制 CTLA-4 可促进 T 细胞的增殖和活化。在基因敲除小鼠模型上，CTLA-4 缺失可导致大量的淋巴细胞增殖、器官损伤甚至死亡。Allison 则发现激活 CTLA-4 可阻断 T 细胞增殖并减少白细胞介素-2（IL-2）的产生。
' A( U  ~" i3 t0 R) X正是这些早期的研究结果，促使科学家们进一步地尝试应用针对性的抗体在体内调节 CTLA-4 的活性。
8 Z; n# N4 d1 \3 }1. 阻断 CTLA-4 可抑制肿瘤表达
0 |' }/ L2 w# G5 b' L8 l& M       科学家们设想通过调节 CTLA-4 可能在肿瘤模型中产生有用的结果。5 F4 l, O# b4 N; f8 r0 o
许多恶性肿瘤中如黑色素瘤，均含有 T 细胞，但这些 T 细胞并未真正地激活，因而对表达肿瘤相关抗原（TAA）的靶细胞无法发挥作用。通常认为，由于 CTLA-4 的阻断，肿瘤相关抗原无法启动足够的活化信号来激活 B7/CD28 和 MHC/TCR 共刺激通路。
' r9 [! S' G. Z9 f1 i9 u     CTLA-4 的阻断在多个瘤种中进行了验证，包括前列腺癌、乳腺癌以及淋巴瘤。
7 ?( |+ \* j2 _     科学家们发现，将 CTLA-4 抗体与疫苗或某些免疫刺激因子相结合可能产生更佳的疗效。例如，在前列腺癌小鼠模型中，将 CTLA-4 抗体与一种照射后的肿瘤疫苗联合可降低肿瘤的发生率。而在黑色素瘤中，联合的方式同样适用。8 P6 w4 ^4 s3 Q0 i
     一项研究中，小鼠接受一种免疫原性较差的黑色素瘤细胞系的接种，再采用 CTLA-4 抗体与 GM-CSF 疫苗进行治疗，治愈率达到了 80%。其他的临床前研究亦显示，CTLA-4 抑制剂联合针对 gp100 或酪氨酸酶-2 的 DNA 疫苗，可产生协同作用从而促进肿瘤消退。+ j' w/ ?0 t( d0 q
    随着 CTLA-4 免疫调节的基本原理被阐明以及临床前研究中小鼠模型的成功，CTLA-4 抗体的诞生顺理成章。! J( _3 d3 G0 b. R' g7 H& v* @' Z
2. CTLA-4 抗体诞生
4 }& V, d; }9 w; i: W, _# Y8 Y      理论的基础为 Ipilimumab 的研发铺平了道路，于是 Ipilimumab 在 James&nbsp.Allison 博士的实验室诞生了。
, _  q* \0 e: I# |! B( |     Allison 博士是最早确定并阐明 CTLA-4 的免疫功能的科学家之一。1996 年，Allison 在小鼠中证实抗 CTLA-4 的单抗可促使免疫系统杀伤肿瘤。1999 年，生物技术公司 Medarex 获得了此抗体的专利。Allison 博士也离开贝克莱来到 Memorial Sloan Kettering 癌症中心，担任 ludwig 免疫治疗中心的主任，与黑色素瘤临床专家 Jedd D. Wolchok 医生一起，共同开发 Mederax 研发的抗 CTLA-4 抗体治疗黑色素瘤。
& o+ E; F8 }& W+ i    2001 年，I/II 期临床研究在前列腺癌和黑色素瘤中率先开展，结果证实 Ipilimumab 是安全的，对晚期黑色素瘤具有潜在的疗效。2004 年，Medarex 开始了 III 期临床研究的招募。2009 年，Medarex 被药企百时美施贵宝纳入旗下，继续推进 Ipilimumab 在黑色素瘤及其他肿瘤中的应用。. b- b2 v; ?/ c' V* E! D
    III 期研究 (MDX010-20) 探索了 Ipilimumab 联合来源于黑色素瘤相关糖蛋白（gp100）的 HLA-A*0201 限制性多肽疫苗的疗效和安全性。试验入组了 676 例既往治疗失败的 IIIc 期或 IV 期 HLA-A*0201 阳性黑色素瘤患者，按 3:1:1 的比例随机入 ipilimumab+gp100 组，ipilimumab+安慰剂组、gp100+安慰剂组。9 ^) H- n- U( W$ i, j) b! R4 O- e
随访 20 个月后，联合组的中位生存期为 10 个月，ipilimumab 组为 10.1 个月，而 gp100 组为 6.4 个月。风险比分析提示 ipilimumab 联合组和单药组的生存获益均显著优于 gp100 组，并具有统计学差异。
3 n& v: p$ N' a8 R* E3 Q    这是黑色素瘤治疗史上首次有药物获得显著的生存期延长，因此在美国 FDA 2011年批准其上市用于晚期黑色素瘤患者的治疗。
/ B% B& ]2 ^8 o5 |PD-1
$ N0 W  e. j! f0 C1 A     1992 年，日本学者 Ishida 从凋亡的小鼠 T 细胞杂交瘤 2B4.11 中发现了 PD-1。因其可令 T 细胞失活，Ishida 将其命名为「程序性死亡受体 1」，亦称为「PD-1」。然而，后续研究中并未能确证 PD-1 与细胞程序性死亡的直接关系。. @& L- O+ t1 {! T# M# [1 N% k
    PD-1 沉寂多年，直到在 PD-1 缺失小鼠中观察到自身免疫病的发生，才开始逐步阐明 PD-1 的功能。
: a# g  C, g" V+ C5 s, {7 U     2000 年，G. Freeman 证实一种新型的 B7 分子与 PD-1 结合，进而抑制 T 细胞的增殖和细胞因子的产生。这一分子被命名为 「PD-L1」，即 「PD-1 配体 1」。而在此之前（1999 年），中国学者陈列平已经报道了 B7-H1 可协同激活 T 细胞，而 B7-H1 和 PD-L1 结构完全一致，只是命名不同。
# h; o7 m. V3 {6 E9 h8 s随着 PD-1 的名声越来越大，PD-L1 这一命名也更多地被人们接纳。5 y1 i9 z+ L2 i; p6 R: y& u
1. PD-1 的作用
- D6 L  _! R3 T1 c0 T1 I" q/ C! x# x     与 CTLA-4 不同的是， PD-1 主要限制慢性炎症、感染或癌症中的 T 细胞活性，从而限制自身免疫，而 CTLA-4 则调节初始和记忆性 T 细胞的早期活化程度。在 CTLA-4 缺陷小鼠中，表现出显著的淋巴增生和自身免疫紊乱，而 PD-1 缺陷则导致更多的自体攻击性症状（狼疮样病变、扩张性心肌病、I 型糖尿病、双侧肾积水）。
( C$ ?, v5 S6 M/ @- _免疫抑制信号的选择性增高是由肿瘤直接介导，同时 PD-1 在 T 细胞反应的效应期扮演着重要的调节作用，预示着 PD-1 抑制与 CTLA-4 抑制相比副反应更少，抗肿瘤效应更强。
" @" E& |+ b( f- e7 B2. PD-1 抗体的应用
" X0 F0 }& h' {4 V3 k! L       2003 年，陈列平教授率先将 B7-H1 抗体引入肿瘤的治疗，并报道称阻断 B7-H1 治愈了 60% 的荷瘤小鼠。PD-1 抗体（nivolumab/ BMS-936558）的首个临床研究始于 2006 年。至 2012 年，PD-1 抗体的临床研究初显成效，2013 年，PD-1 抗体俨然成为美国肿瘤年会（ASCO）上最耀眼的明星。
& Y) `% u3 }0 G     2016 年 ASCO 上，公布了另一 PD-1 抗体 Pembrolizumab 研究的长期生存结果，该研究共纳入了 655 例进展期黑色素瘤患者，其中 75% 接受过既往治疗。
* R8 w- }) ^# }7 g研究结果显示，进展期黑色素瘤患者可获得长期生存获益，3 年总生存（OS）率达到约 40%；完全缓解（CR）率达 15%，中位 OS 时间 24.4 个月。既往未接受过治疗的患者 3 年 OS 率略高于接受过治疗者，分别为 45% 和 41%。Pembrolizumab 的中位治疗时间为 11.3 个月。9% 的患者在治疗达到 CR 后停药，97% 的患者疗效持续。
/ J  o/ P# p  Y9 g2 y* \在不良反应方面，pembrolizumab 的耐受性良好，最常见的不良反应为乏力（40%）、瘙痒（28%）和皮疹（23%），仅有 8% 的患者因不良反应停药。Pembrolizumab 的 3 年生存率达 40%，中位 OS 23.8 个月。
! E4 t. k7 m, P     多项研究证实 PD-1 抗体在进展期黑色素瘤患者存在持久的临床疗效。 2014 年，FDA 批准 PD-1 抗体用于治疗晚期黑色素瘤。
$ h$ I; h- @0 t2 M6 F5 ]     免疫检查点抑制剂改写了肿瘤治疗的历史，将晚期肿瘤的药物治疗向前推进了一大步。但这些药物当前并不能根治恶性肿瘤，急迫的患者和家属们，既然要相信现代医学的力量，也不能被网络误导。
# G, _3 d) k* C) s0 g    正如免疫检查点抑制剂走到今天历经了数十年，肿瘤的治愈还有更加漫长的路要走，我们庆幸自己身处于科技迅猛发展的时代，理性地看待药物与疾病的关系，充分应用我们手中的武器，正是这个时代赋予我们的使命。
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