Cell：“人类加速进化区”的突变与脑功能相关

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Cell：“人类加速进化区”的突变与脑功能相关5 V* @% A) T" w: I
来源：测序中国 / 作者： / 2016-10-23: q& C0 Y: _1 i0 G( Y

4 ~- A0 Z# R% P; I) N! n% P一项新的研究表明，在其他动物中保守、但在人类中较为趋异的部分基因组序列（人类加速进化区），似乎与正常人类大脑发育、社交行为和一些认知过程相关。
7 m/ G. {8 B$ n3 ]/ e8 `1 k研究人员使用新的测序数据、已有的种群序列和基因调控信息，评估人类加速进化区和它们对自闭症谱系障碍（ASD）的影响。结果显示，在一些ASD患者中过表达的de novo拷贝数变异与大脑相关基因的调控序列相关，在人类中经历了快速序列改变，该研究结果近期在线发表在《Cell》杂志上。
# O8 P8 q; H: P8 g5 O/ d文章通讯作者，波士顿儿童医院、Broad研究所和哈佛医学院的遗传学和基因组学研究员Christopher Walsh表示，“这项研究将进化和神经性疾病结合了起来。研究导致ASD等神经发育障碍的人类加速进化区的突变，可以帮助我们找到人类大脑不同于其他动物的原因。”  D/ u# E  B+ N6 u2 U7 A& f
人类加速进化区的突变破坏大脑发育、认知和社交行为
9 w* [$ O! ]& M+ I研究人员通过分析人类加速进化区的突变导致的功能改变，来评估这些区域的潜在功能。由于人类大部分存在显著差异的序列都位于调控区，研究小组先分析了Epigenomics Roadmap的调控谱，并检测了之前研究鉴定出的数千个人类加速进化区中的人类特异性变异。: X5 A- ^+ J, ~7 @7 V/ @& f
分析结果表明，人类加速进化区和调控位点间的重叠，影响了发育中大脑和成年人大脑的基因表达模式，包括一些转录因子结合位点，它们与人类大脑发育相关基因如SOX2或MEF2A等相关。
& y. m; n; _: P' i7 M研究人员又侧重分析了人类加速进化区中启动子靶向的疾病相关基因，发现二十多个基因与ASD和智力障碍相关。同样地，与哺乳动物大脑功能、精神分裂症或神经系统功能相关的基因往往位于人类快速分化序列附近。+ Q9 w1 s* W% X2 W; {+ u
研究小组接下来对来自Simons Simplex Collection项目的2100个家庭，包括ASD儿童患者及其父母和未患病的兄弟姐妹进行了拷贝数变异检测。结果发现de novo拷贝数变异在人类加速进化区中更加常见，尤其是对ASD儿童患者而言。
  x: s7 c) p. J) O/ N0 n6 w研究人员又对218个来自中东的患有ASD的近亲家庭进行测序，得到了类似的结果。他们利用30个患者和5个正常对照的基因组数据，以及其余家庭成员的人类加速进化区靶向测序数据，发现相对未患病人群，ASD患者的人类加速进化区多了43%的隐性变异。
* d; `' |) I$ M; a3 r在一系列后续实验中，研究小组更加深入地检测了一些ASD或智力障碍患者的特异性变异及其产生的功能性结果。! B3 @  K, Z& e" i. p" L5 K
作者写道，“我们提供了第一个直接证据，表明人类加速进化区的罕见de novo CNV可能引起单纯ASD，而且中性活性的人类加速进化区的罕见双等位基因突变会引起近亲人群中5%的人患上ASD。”; C$ J: K/ V+ f  |* j
参考文献：Mutations in Human Accelerated Regions Disrupt Cognition and Social Behavior. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.08.071
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