急性骨髓性白血病中与基于神经酰胺的治疗药物的抗药性

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急性骨髓性白血病中与基于神经酰胺的治疗药物的抗药性
8 `& f+ p8 \0 s3 A; f来源：来宝网 / 作者： / 2016-10-23
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+ Z) o1 m7 g, B$ f+ \: d: u- j南卡罗来纳医学大学Hollings癌症中心的研究人员已经发现了用于治疗某些类型的急性髓性白血病（AML）的药物的抗性机制。用新的基于脂质的治疗剂靶向该途径以显示在AML的临床模型中的功效。这些发现在2016年10月13日发表的一篇文章中报道。8 X. M( Q9 V4 Y  C8 M0 y& G6 _
“由于耐药性问题，目前治疗AML患者的治疗方法还不多，”南卡罗来纳医科大学的脂质组学和药物发现中心SmartStateTM Endowed的主席Besim Ogretmen博士若是说。他是（MUSC）Hollings癌症中心的高级作者。
, Q5 b+ P( M7 X" K  I( R6 Y0 I: t7 x2 w在Blood文章中，Ogretmen和他的同事，包括提供患者样本的MD安德森癌症中心的临床医生报告，神经酰胺依赖性线粒体在化疗介导的AML细胞死亡中起关键作用。
* R% d' ?0 M- R) T“神经酰胺，一种促细胞死亡脂质，通过吃自己的线粒体杀死癌细胞，”奥格瑞特说，“这称为mitophagy。”
+ s* i7 m' `9 @8 `9 [具有FLT3突变的患者细胞能抑制神经酰胺合成，从而形成对细胞死亡的抗性。为了抵抗这种阻力，已经开发并且在AML患者中试验了许多FLT3抑制剂。
3 e3 F: T" S; w- J4 D  k“不幸的是，无论何种抑制剂，抗FLT3靶向治疗的问题仍然存在，”Mohammed Dany的学生和这篇文章的第一作者如是说。6 y, I0 Q: E$ I/ O1 D
通过添加合成神经酰胺类似物，LCL-461，研究人员能够重新激活mitophagy并杀死耐药AML细胞。还用LCL-461处理具有耐药性的AML肿瘤异种移植的小鼠，即已经移植了来自AML患者的耐药性肿瘤细胞的小鼠。该治疗消除了小鼠的骨髓中AML细胞。0 p( ?+ X3 U  n5 {' t3 K
LCL-461之所以具有临床效果，是因为它能够特异性靶向癌细胞。带正电荷的分子，LCL-461被吸引到癌细胞的线粒体中，通过“Warburg效应”带负电荷。这限制了特异性FLT3信号传导抑制剂发生的脱靶效应。Ogretmen的实验室先前研究已经测试了LCL-461的安全性，发现其在一定剂量下没有重大副作用。" H0 |$ Z1 }" B) R( V, Q* O
这些结果表明LCL-461作为AML的FLT3突变患者具有潜在治疗前景。LCL-461在MUSC的Lipidomics Core中研发。MUSC的研究开发基金会，技术转移企业，已获得专利并授权给Charleston的创业公司SphingoGene。3 K+ `% U2 Y- S- W) U9 u: d+ V, b
Ogretmen和他的同事们接下来试图使用LCL-461进行大型动物研究，以实现批准临床新药（IND）和传播LCL-461。
3 G- H0 {- Y/ u2 R6 J% W“我们非常兴奋的是头颈部癌症对这种药物反应也很好，”奥格瑞特说。“我们正在努力做到真正治愈癌症，我们正在挖掘，以了解这些癌细胞如何逃脱治疗的机制，使我们可以找到基于机制的治疗方案以拥有更多的治疗方法”。
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5 T& v* N6 f. ?' ?http://medicalxpress.com/news/2016-10-combating-drug-resistance-acute-myeloid.html
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