华人学者发现克服卵巢癌化疗抗性的新方法

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华人学者发现克服卵巢癌化疗抗性的新方法! f8 ^6 y% ?3 m  a+ O
来源：药明康德 / 作者： / 2016-11-094 X3 M+ d4 o8 F3 [3 S( ~0 h, C4 Q8 W7 k
日前，美国费城Wistar研究所张如刚教授的研究团队发现，bromodomain and extra-terminal domain (BET)抑制剂的药物与顺铂(Cisplatin)一起使用能够显著降低卵巢癌对顺铂产生的抗性，从而提高药物的疗效并增加患者的长期存活率。这项研究结果发表在最近一期的《Cancer Research》上。3 p% |# w, C2 R$ c! E
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卵巢癌虽然在妇女癌症患者中只占3％，但是它却比任何其它类型的妇女生殖系统肿瘤造成更多死亡。通常卵巢癌被发现时已经扩散到盆腔和腹腔，导致手术治疗方法难于执行。铂基化疗在这时候是标准的治疗方法。大多数患者在接受铂基化疗时最初的反应良好，据统计80％的卵巢癌患者对例如顺铂的铂基疗法有良好的反应。但是这些患者的肿瘤对铂基疗法会迅速产生抗性，导致这种标准疗法的疗效显著下降。8 g& W5 ^( U# l  U! ]8 _# ~# e
已有研究表明，癌干细胞样细胞(Cancer Stem-like Cells, CSCs)对化疗抗性的产生有重要的作用。特别是细胞中醛脱氢酶(Aldehyde Dehydrogenase, ALDH)的活性升高会增加抗性，而ALDH活性的升高是由于细胞中ALDH1A1蛋白表达量的显著增加。研究结果表明降低ALDH的活性可以让上皮性卵巢癌细胞对铂基化疗重新敏感，从而提高疗效。顺铂疗法本身会增加肿瘤细胞中ALDHA1蛋白的表达，这也是卵巢癌对它迅速产生抗性的原因。- H. q+ q6 A! L: @# k& c9 v
张如刚教授的研究团队发现，BET蛋白家族的一员BRD4是调控ALDH1A1基因表达的重要因子。BET蛋白家族通过识别DNA序列中的赖氨酸乙酰化位点来调控基因表达。由于它们调控的基因中有致癌基因和抗凋亡基因，非常专一和高效的BET抑制剂已经被开发出来并进入临床试验。这些抑制剂可以抑制BRD4蛋白的功能。
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▲BRD4调控基因表达机制（图片来源：blogs.shu.edu）
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为了证明BET抑制剂能否提高顺铂对卵巢癌的疗效，研究人员对携带有上皮性卵巢癌肿瘤的小鼠进行了顺铂与一种称为JQ1的BET抑制剂组成的联合疗法。实验结果表明，JQ1与顺铂的联合疗法与单独的顺铂疗法相比，显著提高了小鼠的存活率，而且联合疗法推迟了小鼠体内肿瘤的快速增长。% _4 }* b9 h/ y: i3 a3 w
“BET抑制剂在治疗癌症的临床实验中被证明是安全并且有效的，”文章的第一作者，张教授实验室的博士后研究员Yuhki Yokoyama博士说：“我们的研究结果证明它与顺铂相结合可以有效地提高顺铂的疗效，而顺铂是治疗卵巢癌最重要的药物之一。我们希望这一新发现能够在将来的临床试验中获得证实。”
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. b6 ?) f9 b5 O8 i1 @▲Wistar研究所张如刚教授（图片来源：Wistar研究所官网）% g9 S1 k) [9 W6 p4 d% {

+ @$ `% @: \" [0 t“对化疗产生抗性的卵巢癌患者迫切需要创新的治疗方法，因为目前抗性的产生很普遍而且他们的下一步医疗选择非常有限，”张如刚教授说：“我们的研究表明已经存在的一类靶向药物可以被用来提高顺铂抑制肿瘤的效果。”! _) b, x; c/ E: P
参考资料：, Z1 F9 l" V$ H
[1] Combination Therapy Improved Chemoresistance in Ovarian Cancer" X% Y2 _( \9 k
[2] BET Inhibitors Suppress ALDH Activity by Targeting ALDH1A1 Super-Enhancer in Ovarian Cancer
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