CAR-T临床真的要来了，Kite和Novartis争第一

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CAR-T临床真的要来了，Kite和Novartis争第一, ]2 P1 ^. N+ F0 q; M" H, i( `
来源：奇点网 / 作者： / 2016-12-07
; I& `# l  m" r9 D12月3日-6日，由美国血液学会（ASH，American Society of Hematology）主办的第58届美国血液学会年会在美国圣地亚哥盛大召开。会议才举办了两天，就一扫CAR-T细胞免疫治疗领域的阴霾。如果一切进展顺利，在2017年我们至少会见证一个CAR-T疗法走上临床。- ~8 e* ~: @, G, J) [! _9 E
Novartis即将向FDA递交申请) J; t# |. E( B9 e& u. n

# \4 M# w! F) @& i2015年4月份，由于CAR-T细胞免疫疗法CTL019在临床上表现优异，为了推进CTL019尽快获得FDA的审批，Novartis在全球范围内启动了CTL019治疗儿童和青少年复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的全球多中心II其期临床试验ELIANA。这项世界第一个儿童CAR-T全球临床研究，在美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和日本的25个研究中心展开。4 N3 M' a, b; _) t/ s
参与ELIANA临床研究的患者年龄在3-23岁之间，平均年龄为12岁，其中有56%的患者接受过造血干细胞，他们在参加ELIANA临床实验之前，接受过1-8次治疗，平均接受过3次治疗，然而都没有效果。
# u7 d% D" ~+ h/ Y美国时间12月4日，Novartis在ASH会议上公布了这些小患者接受治疗之后的中期分析数据。数据显示，在输入CTL019的三个月之后，在50名患者中，有41名患者的病情完全缓解，缓解率高达82%。在所有病情完全缓解的患者体内没有检测到最小病灶残留（minimal residual disease，MRD；意味着用目前的手段在患者体内检测不到白血病细胞），且在输入CTL019的6个月之内，患者总生存率为89%，且有60%的患者病情不会复发。
+ s1 ]$ ?: k$ h在安全性方面，有48%的患者遭遇了3级（严重）到4级（威胁生命）的细胞因子释放综合征（CRS），但是没有出现死亡病例。有15%的患者出现了包括脑病和臆想症在内的3级中枢神经系统并发症，没有4级及以上的中枢神经系统并发症出现。
3 ~, M! d) W/ T9 \, Z! SNovartis的ELIANA临床数据表明，是时候向FDA递交生物制品许可申请（Biologics Licensing Application ，BLA）了，而且Novartis认为这个全球性多中心的临床研究将成为获得生物制品许可的基础。更何况CTL019还获得了FDA的快速审批承诺。# X. z) H; T4 o- w+ K- Q/ [
因此，Novartis计划在2017年初向FDA提交CTL019生物制品许可申请。此外，Novartis还计划在2017年晚些时候向欧洲药品局（EMA）提交CTL019审批文件。
4 m9 i$ A# a  Y9 SKite申请已经递交，且把CAR-T的芳名都取好了
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" p% ]" b8 S" p* MNovartis的CTL019取得了如此好成绩，紧随其后的Kite也不甘落后。Kite于同一天也在ASH会议上公布了CAR-T细胞免疫疗法KTE-C19的ZUMA-3和ZUMA-4 I期临床试验数据。
1 E( N6 n6 N! J0 R4 t" M% VKite的ZUMA-3和ZUMA-4临床研究是针对成人和儿童的复发/难治性急性淋巴细胞白血病。在11名患者中，有9名患者的病情得到完全缓解，缓解率高达82%，且在这些病情完全缓解的患者体内没有检测到最小病灶残留。
. Z2 I) w$ Z; s8 O' A6 w$ t实际上一共有13名患者参与了Kite的临床研究，但是由于两名患者还没有到评估时间。所以Kite就拿着这11名患者的数据来汇报了。! u! p2 M- h2 }& {3 y
在Kite的这13个名患者中，有5名患者遭受了3级以上的细胞因子释放综合征；5名患者遭受了3级以上的中枢神经系统并发症题。而且，在ZUMA-3中，有一名患者死于KTE-C19相关细胞因子释放综合征；在ZUMA-4中，一名患者死于与KTE-C19无关的播散性真菌感染。此外，Kite还在此处特地补了一刀，他们没有观察到脑水肿现象（Juno先后4名患者因此死亡）。% L! b& m, q+ n, z
同一天，Kite宣布他们他们已经率先向FDA递交了CAR-T细胞免疫治疗领域的第一个生物制品许可申请，并在2017年一季度完成全部材料的递交。这个申请是为KTE-C19治疗复发性/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤准备的，因为Kite认为从今年9月份在美国肿瘤协会年会上发布的ZUMA-1临床I/II期数据来看，KTE-C19在治疗对传统疗法不应答的非霍奇金淋巴瘤上有明显的效果，复合客观缓解率（肿瘤缩小到一定的程度，且保持一定的时间）为44%，完全缓解率为39%，明显优于其他传统的疗法。
' I( C7 i* A' L为了表示自己的信心，Kite已经给KTE-C19取好了面市的名字，「axicabtagene ciloleucel」。5 ]' g/ h6 Y9 r% y
Juno目前不递交生物制品许可申请1 n$ D3 H" x6 x( \2 o0 r1 ?: A" Z+ \
Juno最有希望与Kite和Novartis竞争的CAR-T免疫疗法JCAR015在接连经历两轮患者死亡的打击之后，Juno应该已经调低了他们对CAR-T市场前景的预期。
- g+ E8 v3 b5 w; d$ c在ASH会议的第一天，Juno公布了JCAR014的I期临床研究结果。24名服用依罗替尼（ibrutinib）无效的慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia ，CLL）患者参与了临床试验。与JCAR015一样，患者在输入JCAR014之前，需要使用氟达拉滨/环磷酰胺破坏免疫系统。
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% J+ O: n( V+ Z0 [0 E, h研究数据显示，88%的患者病情完全缓解，所有病情完全缓解的患者体内找不到残留的白血病细胞。其中有2人发生3-5级细胞因子释放综合征，6人遭受3-5级严重神经毒性。其中一人在接受氟达拉滨/环磷酰胺淋巴清除时，出现了5级（致死）细胞因子释放综合征和脑水肿，最终死亡。
' `! ?& E* U/ I. k) x4 T从目前的临床进展和数据来看，Novartis和Kite是将CAR-T推向商业化的最大希望。如果这个势头一直持续下去，我们在2017年至少可以看到一个CAR-T疗法面市。
2 f. s" N2 q/ l5 i$ C& e参考资料：
! Z& |  J* b, _3 ?. |; ehttp://ir.junotherapeutics.com/phoenix.zhtml?c=253828&p=irol-newsArticle&ID=22273153 t7 x+ c- W4 M+ T! E
https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-presents-results-first-global-registration-trial-ctl019-pediatric-and
$ q2 x* Z" o, lhttp://amda-2v2xoy.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=10025218 V  C: P; d) b
http://amda-2v2xoy.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1002522
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