【行业分析】CAR-T治疗三巨头(Juno、Kite、Novartis)各有千秋

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来源：博生吉 2016-12-08 09:07# t; h; y; Q2 w) R6 P
近日从圣地亚哥2016年ASH会议上传来不少好消息，特别是Kite正式命名了其首个报批FDA生物制品的KTE-C19产品：十分拗口的“axicabtagene ciloleucel”，并有望在2017年获得FDA批准成为首个上市的CAR-T疗法。诺华则计划在2017年初向FDA提交CTL019生物制品许可申请，也有望在2017年获得FDA批准。Juno由于近期多起神经毒性致死事件，使其申报的速度变得落后起来。7 v# Q: X  d9 r% e' b' O7 r

% w$ p( [  T7 a4 K: I! B% _! j9 t, A) l, o不过Juno的JCAR017在复发、难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中获得了积极的疗效。在接受单剂量5x107细胞（剂量水平1）的20个疗效可评价患者（包括一个具有滤泡性淋巴瘤3B级）中，总反应率为80%（N = 16/20），包括12个（60%）完全缓解（CR）患者。在以剂量水平1治疗的22名安全性可评价的患者中，未观察到严重（3级）细胞因子释放综合征（CRS），但14%的患者（N = 3/22）经历了3-4级神经毒性。最常见的治疗紧急不良事件是中性粒细胞减少（100%）、食欲降低（36%）和疲劳（32%）。接受剂量水平2（1×108个细胞）的患者CR达到100%（N = 2/2），安全性评估均未发生严重的CRS或3-4级神经毒性。" U0 e6 l- M1 t7 ~; U3 p9 j

& e( H& v  n8 S, Y1 p与Juno的JCAR017相似，Kite的axicabtagene ciloleucel表现也十分抢眼，客观应答率为79%，其中CR率为52%。而且，入组的111个患者，有110个患者的CAR-T细胞被成功制备，101个患者接受了治疗。从93名随访至少一个月的患者来看，最常见的3级（严重）以上不良事件包括：63%中性粒细胞减少、40%白细胞减少、29%发热性中性粒细胞减少、26% 血小板减少、19% 脑病、17%低磷血症、17%的淋巴细胞减少。3级以上的CRS和神经毒性分别为13%和29%。由于会议上报道了有3例治疗相关死亡，导致Kite的股票收盘时下跌-4.7%。1 l; u% i" c- `" H1 a. r

- B- Y* Z: y. g. g6 U* [像Kite的KTE-C19在淋巴瘤中注册的Zuma-1试验一样，Novartis的CTL019  Eliana研究也产生了积极的临床反应率。虽然安全性已经成为FDA审批这些新型技术的重要考量，但诺华确认CTL019将在明年初提交，与Kite公司并驾齐驱地将第一个CAR-T产品市场化。但对Novartis来说，真正的亮点是其产业化CAR-T产品的能力。
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宾夕法尼亚大学的Stephan Grupp博士星期六在ASH会议上提交了Eliana研究的中期数据，他说这个临床试验是CAR-T产品中真正全球化的第一个。它运送至了位于北美、欧洲和亚太地区的25家医院。相比之下，Kite的Zuma-1临床试验中的CAR-T细胞仅限于在美国使用，虽然分布在23个不同的地点。 Grupp博士说，CTL019是在诺华位于新泽西州Morris Plains的制造工厂生产的，并运往各个国际地点，在物流和患者管理方面诺华都进行了当地的特定培训。, ?1 o8 [! T9 w
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从投资者的角度看，是更希望看到一个大型制药公司的CAR-T细胞制造是否在商业规模上能够克服学术研究的生产局限问题。诺华之前的CAR-T细胞制备失败率曾经高达26％，但在Grupp博士的研究中，81个入组的病人中只有5个的CAR-T细胞失败，显示出了积极的迹象。$ z6 }. a$ R4 E

( d4 l* \6 T3 Q! T7 b然而，在多中心临床试验中，无论是Eliana还是ZUMA-1，都出现与单中心相比临床反应率下降的问题。不过Grupp博士最新的多中心临床数据所显示的82% CR率，与单中心的93% CR率相比，已经十分值得鼓舞了。