真核细胞周期中基因的协调表达模型的假设

凰龍泰

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$ w5 t5 w' U. u% I* q( X  q多细胞生物由许多类型不同的细胞构成，这些不同类型的细胞在结构和生化组成上都存在着明显的差异，而且执行各自不同的功能。例如人就有200余种，不仅如此，这些细胞还都能合成各自特有的蛋白质。一个多细胞生物中的每个细胞都有着相同的基因组，它们都起源于一个细胞一-受精卵，通过受精卵的不断分裂和发育，这些同源细胞之间逐渐产生了稳定性的差异，这种差异的产生过程就称为细胞分化。这种差异通常包含形态结构、生理功能以及生化特征三项指标。从这个意义上讲，个体发育是通过细胞分化来实现的。
6 @; E/ n& u5 p& L" ]2 k' {细胞周期(cell cycle)是每个细胞生命活动必经的基本过程，真核细胞周期沿着G1期→S期→G2期→M期4个时相行进。这一过程是连续的动态变化的进程。但每个时相都是有规律且精确地发生,在时空上受到严格的调控。
) a; d* V, f3 w在个体发育进程中，细胞分化紧紧伴随在细胞周期中密不可分。那么，细胞分化与细胞周期之间存在着怎样的关系呢？
- y/ h, [& ]# l7 S& V/ o8 A一、细胞分裂周期基因的排列顺序的假设: O1 c2 C8 R; Z& |
在细胞内有一类表达产物具细胞周期依赖性或直接参与细胞周期调控的基因，称为细胞分裂周期基因（cell division cycle gene，cdc）。主要包括细胞周期蛋白(cyclin)基因、周期蛋白依赖性激酶(CDK)基因、CDK抑制因子(CKI)基因等。2 Y% A7 `9 ?! G5 B- |/ C
细胞的增殖虽然分4个时相，而实际上只有3个过程：细胞生长、染色体复制和细胞分裂。在这3个过程中，染色体复制和细胞分裂在每个细胞周期中都会是以同样的过程重复出现，不具有细胞的特异性。20世纪初期，遗传学家摩尔根通过果蝇的遗传实验，认识到基因存在于染色体上，并且在染色体上是呈线性排列，由此推测： cdc基因按照细胞周期事件的顺序连锁在一起呈线性排列在一个DNA分子上。由于与DNA复制相关的DNA聚合酶、DNA连接酶基因也属于cdc基因。因此，从cdc基因模板链的3＇端开始的排序：首先是编码与DNA复制相关的DNA聚合酶、DNA连接酶等，然后便是参与细胞周期调控的基因串。它们依次的表达与关闭，调控着每个细胞周期事件的开始与关闭，这个推测提示cdc基因串在G1期的中晚期便开始表达了，接着的表达产物就是调控细胞进入S期→G2期→M期。然后在子细胞中的G1期的中晚期cdc基因又重头开始表达....，如此表达随着每一个细胞周期循环不息。我们一生会经历大约10的16次方次的细胞分裂，提示在人的一生中，cdc基因串将会重复表达10的16次方次。我推测它们可能是由RNA聚合酶Ⅲ负责转录的。! J( i" r/ @, q3 b" ]
2、细胞分化基因只在G1期的早期表达的假设, U5 X. Q5 s; P% J, H( m% R
由于真核生物的绝大多数结构基因在单倍体中是单拷贝或几个拷贝(1～5个拷贝)。它们的表达产物具有特异性。因此含有这些基因的DNA分子大多数是负责细胞分化任务的。它们可能是由RNA聚合酶Ⅱ负责转录。
: G& j  v5 M# J- Y; g. `由于染色体复制和细胞分裂在每个细胞周期中重复循环的出现，剩下的细胞分化的任务就只有在细胞的G1期细胞生长阶段了，而为进入S期做准备的工作也是在G1期的晚期，这样细胞分化基因的表达任务就只剩下在G1期的前半部分了，即G1期的早期。# E* I: h$ \$ c
3、细胞生产车间与基因表达的分工9 R# N  @- j7 N8 z  {+ J
假设每个细胞个体就是一个生产细胞的工厂，真核细胞里就有两个生产车间，一个是细胞核、一个是细胞质。S期染色体复制在细胞核内，G1期的早期、G1期的晚期、S期组蛋白的合成、G2期与M期的生产车间在细胞质内。虽然G1期的早期与G1期的晚期同在细胞质内进行，但它们却是在不同的DNA分子的表达产物。即基因表达的生产线不同。通过这样的剖析后，我们也就能够了解细胞周期过程的明确分工了。
8 }: Z% X2 Q" m$ R& |2 s& {; t; t4、细胞分化与cdc基因的表达转换的假设, z( V  X  H5 H, A
当明确了细胞分化与cdc基因表达的分工以后，我们就开始剖析它们是如何的协调表达了。, i/ B6 O5 F2 B+ p# H: W0 R
细胞周期的G1期起始表达，就是负责细胞分化的DNA分子的基因起始表达，到G1期晚期表达终止，在表达终止前可能会转录产生两个分子，一个是启动cdc基因表达的信息分子（转录因子），启动细胞周期进程。另一个是反式作用因子的蛋白质，它结合到下一个细胞分化基因前面的顺式作用原件上，起关闭下一个细胞分化基因表达的作用。这样，细胞分化基因的关闭之时，就是cdc基因的启动，即 G1期晚期的起始。由此推测可知，细胞分化与细胞周期的表达转换过程实际上是这两个DNA分子的表达转换，即细胞分化基因终止表达转换到cdc基因的起始表达。
) _5 ?1 H! g. M. `% U7 T5、细胞周期事件转换的假设
$ n% S2 O1 V' G. `# X( [  W3 a; i假设，在cdc基因中负责G1期晚期的基因表达完毕之前，必需表达产生两个分子，一个是启动组蛋白基因表达的信息分子；而另一个是启动细胞核内DNA起始复制的分子。由G1期向S期转换，是工作车间的转换，相当于我们打开另一个全自动生产车间的按钮。在DNA复制完毕以后，同时也是编码组蛋白的DNA分子的转录终止，这时会产生另一类信号分子刺激cdc基因表达，其产物使S向G2期转换，使细胞进入G2期。/ {# x% ?! r3 |% ^
cdc基因继续转录表达，其产物指导G2期的进行，然后进入M期，直到完成整个细胞周期。
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