Mol Cell：新视角——人类膜蛋白作用的复杂性和新颖性

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Mol Cell：新视角——人类膜蛋白作用的复杂性和新颖性
4 n2 L0 x5 D( e" A. }4 A& R) m来源:bio360 / 作者:abby / 2017-01-08
$ R( |1 g  c+ X0 L' Q/ I在 2011 年，多伦多大学的唐纳利中心的一名教授 Igor Stagljar 偶然发现从遗传学角度而言细胞中串联的两个基因是难以治疗（三阴性）乳腺癌的研究。目前，这些蛋白是如何通过这些基因编码工作尚不清楚，但是 Stagljar 有一个独特的方式去发现。
9 \) N: J2 ]; Y% u  M4 n其中被叫做表皮生长因子受体（EGFR）的蛋白是属于受体酪氨酸激酶群（RTK），能够告诉细胞进行生长和分开从而对来自细胞环境的信号进行应答。另一个蛋白（PTPN12）来自蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）类，其主要工作是关闭 RTKs。然而，由于 EGFR 是嵌入细胞外膜或者隔膜，所以使用传统的方法是难以进行研究的。但是，在 MYTH 和 MaMTH 的帮助下（该技术是在 Stagljar 的实验室研发的），一位实验室的助理研究员鈡尧博士能够显示两个蛋白能够互相直接接触。这一实验研究进一步的支持了当 RTK 和 PTP 之间这种特殊的联系被打破时候将释放未经抑制的 RTK 信号从而最终使乳腺癌细胞凋亡的新想法。* i7 _6 G  i5 Q4 L8 H5 w) i$ a
但是他并没有止步于此。MYTH 和 MaMTH 的高通量筛选能力允许他研究人体几乎所有的 RTKs 和 PTPs 之间的相互作用关系。超过 300 多个 RTK-PTP 交互作用的结果图表被研究出来，其中它们之中大部分都是未知的。这项研究于 1 月 5 号发表在 Molecular Cell 上。  p: i- V- g: t0 i+ q! q% k* Z5 k
多伦多大学的分子遗传学和生物化学学院的教授 Stagljar 说：“我们测试了存在人体细胞中几乎所有的 58 个 RTKs 和 144PTPs 之间的相互交互作用。我们基因位图揭示了这些蛋白一同工作的新的和令人吃惊的方式。这些见解将帮助我们更好的明白为了发展更有效的治疗方法在癌细胞中到底是什么东西出错了。”
5 ^4 R1 x$ @) w; h# n在许多的癌细胞中 RTKs 经常发生突变，但是仅仅只有五分之一的 PTKs 为了成为新的抗癌药物酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的靶点而被研究得足够彻底。但是这些有最有效的治疗方式可获得，那是因为 TKIs 特定的把 RTK 蛋白的突变形式（这是癌细胞中的无用的）作为了靶点而不是正常的 RTK 形式，因此这种治疗方法比完全使用化学治疗方式是有着更少副作用的。) u, @: J7 P  C5 b( c
由于 RTKs 嵌入进细胞膜中且一部分暴露在细胞的一侧，所以它扮演着从外界传递信号入内的信使作用。当一个信号（例如激素）到达时，一个 RTK 在尾部恰好在细胞的表面连接着磷酸基团激起生化反应的大浪从而能够使细胞生长和增殖。RTK 的激活是紧紧地被 PTPs 控制着的，它们当中大部分系在细胞膜上的，它们的工作是迁移磷酸基团和停止信号级联放大。
$ x# [6 R  f5 }传统的方法用来捕捉具有短暂生命的膜蛋白质的交互作用的不符合标准的，因为周围环境的膜不得不被溶解从而改变了蛋白质的行为。Stagljar 教授通过利用 MYTH 和 MaMTH 技术手段嫁接了这一缺口分别来检测酵母和哺乳动物细胞在它们自然生长环境中膜蛋白质之间的短暂的交互作用。
" @5 `0 w* t" v$ M! I; s这项工程是与两位对 PTP 生物学有着领导地位的科学家合作完成的。其中一位是多伦多大学分子遗传学的 Anne-Claude Gingras 教授，另一位是原来在马特格力公主癌症中心，现在在纽约大学的 Benjamin Neel。
/ I) |9 \. |- C8 E4 X* ^研究人员感到非常惊讶，因为他们发现一些 PTPs 公然藐视规则，做出促进 RTK 信号传递的行为，这也就表明了它们的角色比原来认为的更为复杂。例如，一个被叫做 PTPRA 的磷酸酶激活了 EGFR，它是在许多癌细胞中变异了的，这也就揭示了癌细胞可能会扩散的一种新方法。他们也发现两个新的磷酸酶 -PTPRA 和 PTPRH 扮演着使 EGFR 信号关闭停止的角色，有可能具有潜在的抗癌性能。
9 L* i8 H1 R6 ]9 u9 C4 v: u) t& PStagljar 说：“我们想表明在我们实验室所研究的 MYTH 和 MaMTH 两个技术是适合用于大规模的研究这两种重要蛋白，这样将会为治疗各种癌症的新的治疗方法提供重要的数据佐证。”他还说到：“最后，我们将建立人体大约 3000 多个膜蛋白质之间相互作用的示意图，而且它们当中至少有 500 个蛋白质已经对攻击许多人类的疾病起到直接的作用。”
7 S1 c3 z, C3 G! @$ @# K$ f: UDOI: 10.1016/j.molcel.2016.12.004& R3 @# d. O$ `& X2 d! n3 Q% p