三项研究表明：抗肿瘤 MEK 抑制剂可能用于恶病质的预防和治疗

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三项研究表明：抗肿瘤 MEK 抑制剂可能用于恶病质的预防和治疗9 p( @6 B" H* W  L% |( \
来源:上海交通大学附属第六人民医院 / 作者:杨全军 / 2017-02-13/ t' V2 }8 T7 W
三项研究表明抗肿瘤的 MEK 抑制剂 Selumetinib（司美替尼）和 Binimetinib 可能用于肿瘤恶病质的预防和治疗。
3 g6 K% u& N9 X! @% i# g$ H& A肿瘤恶病质是一种以进行性骨骼肌萎缩和体重减轻为主要特征的多因素综合征，并且这种状况不能被常规营养支持完全逆转，致使进行性的机体功能障碍。恶病质不仅降低药物治疗敏感性，增加并发症的发生，影响患者综合治疗方案的实施，而且将导致患者生活质量下降和生存期显著缩短。
% @" v) f5 F. N* y2 A( l: t) {据流行病学调查显示，肿瘤病人群体中恶病质的发病率在 30% 以上，其中胰腺癌、肺癌、胃肠道肿瘤等实体瘤发病率较高，早期诊断发病率在 60% 以上，晚期和终末期的发病率更是高达 80%。目前批准治疗恶病质的药物只有孕激素甲地孕酮，但该药只能刺激食欲，并不能有效改善患者体重下降问题，也不能有效提高患者生活质量和延长生存期。临床上缺乏有效防治恶病质的药物, 基于恶病质发病机制认识新突破的治疗思路是近年来国内外研究的热点。
# n: [1 `. ^/ p; A% t骨骼肌萎缩是恶病质最主要的临床特征，临床和基础研究一直以骨骼肌萎缩作为临床肿瘤患者生活质量下降和生存期缩短的预后指标。恶病质患者体重下降 30% 时，骨骼肌蛋白的储备量下降达 75%，生存期显著缩短。《Cell》杂志报道在不影响肿瘤生长速率的状况下，保存恶病质模型动物骨骼肌质量不仅能有效逆转恶病质体重下降，而且显著延长模型动物生存期。这些结果提示减缓恶病质骨骼肌萎缩是其防治研究的重要目标，但目前临床尚无有效干预恶病质骨骼肌萎缩的药物。% s% Z; u/ N& ]: B8 t$ a- Q
MEK/ERK 信号通路不仅在肿瘤细胞增殖、分化等方面具有重要意义，也参与调控骨骼肌能量代谢和蛋白合成。一项针对晚期胆管癌的临床研究显示第一代 MEK 抑制剂司美替尼的特异性不良反应是骨骼肌质量增加，但机制不明。为此，上海交通大学附属第六人民医院郭澄课题组杨全军博士设计的动物实验研究结果表明，预防性和治疗性给予司美替尼能有效预防和干预肿瘤恶病质模型动物的体重下降和骨骼肌萎缩，同时司美替尼对动物的摄食量和血清细胞因子无显著影响，但能减轻 E3 泛素化连接酶 MuRF1 和 MAFbx 的表达（骨骼肌蛋白降解主要由这两个泛素化连接酶介导）。进一步实验研究腓肠肌的 MyHC 和 MEK/ERK 相关信号通路分析表明，司美替尼能抑制 ERK 的激活，并且增加 AKT 的磷酸化，导致其下游 FoXO3α和 GSK3β磷酸化程度减轻，增加 mTOR 的磷酸化激活。9 b: A/ m# V; ?, b! I6 y2 p( ?
来自美国埃默里大学（Emory University）Winship 癌症研究所的 Gregory B. Lesinski 课题组的结果表明，第二代 MEK 抑制剂 Binimetinib 也能增加骨骼肌质量，并且这种作用是通过促进骨骼肌纤维的蛋白合成和抑制骨骼肌蛋白泛素化降解实现。
, ]1 i& f% c% ?$ L7 b上述研究结果于 2017 年 2 月同期发表于美国肿瘤协会的 Mol Cancer Ther 杂志，同期刊发加拿大阿尔伯塔大学（University of Alberta）肿瘤中心 Vickie E. Baracos 教授的评论文章。这些结果说明抗肿瘤 MEK 抑制剂未来可能用于某些肿瘤晚期即恶病质的预防和治疗。
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