4 个原因告诉你 CRISPR 专利之争为何尚未结束

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4 个原因告诉你 CRISPR 专利之争为何尚未结束. ?5 H( y9 }, j7 k; _) Q
来源:Nature 自然科研 / 作者: / 2017-03-03
# }6 f- P2 [- [8 o; ?美国专利商标局（USPTO）本周发布了一项关于对有潜在经济效益的基因编辑技术 CRISPR-Cas9 知识产权之争的关键裁决。
) f* v9 d% @" Q2 Y) h7 _' q根据裁决书内容，哈佛大学 - 麻省理工学院的博德研究所可以保留其在真核细胞中使用 CRISPR-Cas9 的专利。这对加州大学伯克利分校是一个打击，此前加州大学已提交自己的专利申请，并希望将博德研究所排除在外。0 R, V: O: g4 o1 z) n1 R( W
此次专利权属之争追溯到 2012 年，当时在伯克利的 Jennifer Doudna、在维也纳大学的 Emmanuelle Charpentier 及其同事概述了如何使用 CRISPR-Cas9 来精确地切割提取的 DNA。2013 年，博德研究所的张锋（Feng Zhang）及其同事，包括其他团队，展示了该技术如何适用于在如动植物和人类的真核细胞中进行 DNA 编辑。& {4 |1 ?7 ?+ L! A1 ^
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加州大学伯克利分校的分子生物学家 Jennifer Doudna 团队在基因编辑技术 CRISPR-Cas9 专利权之争的一场关键战役中落败。Nick Otto/Washington Post/Getty: R5 ?& R" L5 |
伯克利更早申请专利，但 USPTO 却首先批准了博德研究所的专利申请，并于本周维持原先的决议。本次裁决涉及高额利益。关键专利的持有人可以从 CRISPR-Cas9 的产业应用中获取数百万美金的收益：该项技术现今已经加速了遗传学研究，而科学家们正用其研发抗病牲畜与人类疾病的新疗法。
8 N  X2 Y: v: G/ M) i" g. h但对于 CRISPR 技术的专利权属之争远未结束。这里有四个原因：
6 g& Q. J: f' O  I* T5 ]" M1. 伯克利可以对裁决提请上诉
5 C; r8 @! G, d" u7 W伯克利可在两个月内对美国专利商标局的裁决提请上诉——他们很可能会这么做。一个关键问题在于 Berkeley 有多大把握一旦获得授权，自己的专利将能涵盖在真核细胞中进行基因编辑的最具商业价值的应用，比如创造新作物或人类疾病疗法。
' _- m/ z+ M' e7 I; x+ {博德的胜利集中在一个关键的区别上：他们的专利指明了 CRISPR 如何适用于真核细胞，而伯克利的没有。这就是为什么美国专利商标局裁定博德的专利与伯克利的专利授权不冲突，因而应维持原先决议。
8 l+ K' P) d$ {! }$ t, Q获悉裁决结果后伯克利团队很快提出，其专利如果在当前状态下获得授权的话，将涵盖 CRISPR-Cas9 在任何细胞中的应用。该团队表示，这意味着若想销售在真核细胞中使用 CRISPR-Cas9 制造的产品，将需要同时获得伯克利和博德的专利许可。
6 l6 E# ]; l$ O% ?然而专利学者称，USPTO 裁决的细节可能削弱伯克利在真核细胞中行使其专利的机会。例如，根据 USPTO 长达 50 页的决议书的许多内容显示，博德专利中所描述的在真核细胞中使用 CRISPR-Cas9 需要超出伯克利专利申请中所述的额外发明。
' J: l, G) l1 @' R因此，伯克利可能觉得他们仍需提请上诉。并且其知识产权已授权给几家打算在真核细胞中应用 CRISPR-Cas9 的公司，这些公司可能也更希望不必为此支付博德的专利许可费用。* H9 ^" x3 n9 |( c) n, A/ ]& u
2. 欧洲专利仍待争夺& M( l0 U, M) I/ g# V
这两个团队都已在欧洲提交了类似的专利申请，且目前仍在进行专利权之争。! @: }) u7 B0 A9 _4 b6 `+ K" ^
而英国约克的知识产权专家事务所 HGF 的专利律师 Catherine Coombes 指出，欧洲的决议未必遵循和美国专利商标局同样的结果。+ X1 Y6 d: _$ a  [  M- S
基于欧洲判例法，欧洲专利局可以选择评估伯克利专利申请中所描述的一般基因编辑系统的发现是否激发了 “充分动机” 以尝试覆盖到真核细胞。如果欧洲法官认定这种情况，那么他们可能裁定伯克利专利包涵 CRISPR-Cas9 在真核中的应用。1 q: r& x$ O# q
这可能会给伯克利带来其在美国所欠缺的优势。“几周内六个小组先后应用 CRISPR-Cas9 在真核环境中作用的事实显示，在该领域有着明显的尝试动机，”Coombes 说。
0 }' A) ~5 E. \( U8 {7 C即便如此，欧洲专利之争可能也无法快速解决：Coombes 估计它可能还需拖延五年或更长时间。/ a4 w/ M$ o. E) @0 a
3. 其他多方也声称拥有 CRISPR-Cas9 专利权
( a; ~5 R9 {1 j; n2 E( {人们的注意力集中于伯克利 - 博德之争是因为他们的专利内容涵盖相当广泛，并被认为对 CRISPR-Cas9 的多数商业应用至关重要。但根据瑞士洛桑附近的咨询公司 IPStudies 公布，有 763 个提请 Cas9 的同族专利（相关专利组）。其中，一些申请要求对 CRISPR-Cas9 基因编辑的某些方面的专利权。随着时间的推移，这些专利的持有者可能试图维护其权益。* ^0 Z- \  L2 X3 i8 n
在使用 CRISPR-Cas9 的公司开始从他们的产品中赚钱之前，这可能不会发生。及至能赚钱时，拥有相关专利的人可能起诉侵权并要求支付特许权使用费。9 W: p2 N2 w8 T3 u* W% _
纽约法学院的知识产权学者 Jacob Sherkow 说，届时，将有大量的专利持有人来电。“每个人和他们八竿子打不着的表亲将声称他们对博德的专利拥有一些发明权益，” 他说，“博德将要为此征战多年。
7 W1 c  r+ q  w0 |  Q0 N1 K0 j+ v4. CRISPR 技术正在超越专利涵盖范围
/ t: S( ]" `/ x: V学术界和工业界的研究人员一直致力于研究 CRISPR 基因编辑超出博德和伯克利专利范围的应用。
; q2 K0 J4 K, G. ~, l' N- O这两个专利的同族专利都涵盖 CRISPR-Cas9 的使用，它依赖于 Cas9 酶来切割 DNA。但是存在 Cas9 的替代品可以提供其他功能，这也是避开伯克利 - 博德专利之争的一种方法。
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- N9 ]& _3 F4 k* U# W: i& n& PCas 蛋白的分子模型，它使用向导 RNA 来切割 DNA。Evan Oto/SPL
: ~( s" \& \2 Q( v一个有吸引力的替代品是 Cpf1——在某些情况下可能比 Cas9 更易使用且更为精确的一种酶。博德已提交了关于在基因编辑中应用 Cpf1 的专利申请，并已将其授权给马萨诸塞州剑桥的生物技术公司 Editas Medicine（同时也拥有博德关于 CRISPR-Cas9 的一些专利许可）。总之，据 IPStudies 称已有 28 项 Cpf1 的同族专称，且它们并不都来自于博德。$ K6 C1 `, e9 K3 F# f' G' U8 R
陆续有关于其它酶的报道。伯克利的研究人员于去年 12 月称，他们已发现了两种新的 Cas9 替代品，CasX 和 CasY。一些研究人员可能已经试图对未公开的替代品进行专利申请——美国专利申请通常在提交后 18 个月内不予公开。
8 c- h- ?) V: q$ J4 }Sherkow 将此与 PCR（聚合酶链反应）的早前情况进行比较，PCR 是用于扩增 DNA 片段的技术，迅速成为分子生物学中的重要工具。实验室最初只使用一种酶（Taq1 聚合酶）来开展实验。“现在，如果你浏览目录会发现，几乎有一个亚马逊仓库的聚合酶可供你使用，你可以根据想要实现的特定反应来进行选择，” 他说。
9 J' I! `8 p+ ~$ iSherkow 说，人们现在关注的是这场专利之争中 CRISPR 的商业化一面，“这是只见树木，不见森林。”