急性髓系白血病治疗靶点研究获新发现

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急性髓系白血病治疗靶点研究获新发现
0 W% H/ O# ]% D来源:中国科学报 / 作者:黄辛 / 2017-05-10
3 k5 ?5 Q/ C$ L2 W记者日前从上海交通大学获悉，该校医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所研究人员证实，在小鼠造血系统中条件性敲入 DNA 甲基转移酶 3A（Dnmt3a）R878H 突变基因，可诱发急性髓系白血病（AML），mTOR 通路异常活化可能是潜在的治疗靶点。相关论文日前发表于美国《国家科学院院刊》，中科院院士陈竺、中国工程院院士陈赛娟及上海血液学研究所研究员王月英是共同通讯作者。
5 f, I5 ?0 Z  J! f- n' x+ s+ R早在 2011 年，该课题组就发现 Dnmt3a 在急性单核细胞白血病患者中存在高频突变，并与预后不良相关，为 AML 的诊断和预后评价提供了一个新的分子标志物。研究人员同时揭示该突变可影响白血病相关基因的 DNA 甲基化水平，从而使这些基因表达水平增加，最终导致慢性粒单核细胞白血病的发生。7 w0 x. a" h( ^( L8 v+ U
研究人员近年来利用胚胎显微注射技术建立了 Dnmt3a R878H 条件性敲入小鼠模型，进一步发现在内源性启动子 / 增强子的调控下，Dnmt3a 突变这一遗传学改变即可引起小鼠造血干 / 祖细胞异常增殖并诱发 AML，而白血病起源细胞主要是 LSK 的造血干 / 祖细胞群体。5 H1 P/ l, V* b1 f5 v) q8 j
通过对白血病细胞的转录组和 DNA 甲基化谱的研究及白血病干 / 祖细胞的单细胞 RNA 测序分析，研究人员揭示了 Dnmt3a R878H 突变可引起基因表达和表观遗传调控模式的显著变化，导致造血细胞分化阻滞和增殖过度。同时，研究发现 Dnmt3a 突变可通过 DNA 低甲基化修饰而使 mTOR 活化增加，进而上调细胞周期关键蛋白 CDK1 的表达，促进造血细胞增殖。过表达的 CDK1 则可磷酸化组蛋白甲基化修饰酶 EZH2，引起异常的组蛋白 H3K27 三甲基化谱。
. {4 }$ M. [$ G3 M$ U& I2 Q研究人员使用 mTOR 的特异性抑制剂“雷帕霉素”，发现可显著抑制白血病细胞增殖，同时显著减轻小鼠的白血病症状并延长生存期，提示异常活化的 mTOR 可作为潜在药物作用靶点。0 X0 o% o& X. c9 ?: D, x