新药组合治疗黑色素瘤，3 期研究取得积极结果

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新药组合治疗黑色素瘤，3 期研究取得积极结果1 V5 `5 b) r1 a
来源:药明康德 / 作者: / 2017-05-119 O, g3 N. h" R5 T4 d0 m. e
今天，Array BioPharma 公布了 3 期 COLUMBUS 临床试验的第二部分结果，该研究报告评估了 binimetinib（一种 MEK 抑制剂）和 encorafenib（一种 BRAF 抑制剂），治疗 BRAF 突变型、晚期、不可切除或转移性黑色素瘤患者。
8 J: {# Z% a; h! ^& }& t本次分析主要比较 45mg 剂量 binimetinib 每日两次加上 300mg 剂量 encorafenib 每日一次（COMBO300）、300mg 剂量 encorafenib 每日一次单药治疗患者的无进展生存期（PFS）。用 COMBO300 治疗的患者的中位 PFS 为 12.9 个月，而用单剂 encorafenib 治疗的患者为 9.2 个月，HR 为 0.77 [95%CI 为 0.61-0.97，p=0.029]。COMBO300 通常耐受性良好，报告的剂量强度和不良事件与 COLUMBUS 第一部分 COMBO450 结果一致。第二部分专门设计用于评估 binimetinib 对比 binimetinib 和 encorafenib 联合的作用，通过将 encorafenib 的剂量降低至 300mg 组合臂以允许在两臂之间进行相等剂量的比较。
7 }5 w9 ^4 ?5 z3 ]9 ?黑色素瘤是男性中第五常见的癌症，也是美国妇女中第六常见的癌症。2017 年，新增发病例超过 87000 例，预计将有 9700 多例死亡病例。高达 50%的转移性黑色素瘤患者携带已激活的 BRAF 突变，这是该患者群体中最常见的基因突变。7 W# g, W" W0 c9 _# c2 S
MEK 和 BRAF 是 MAPK 信号通路中的关键蛋白激酶（RAS-RAF-MEK-ERK）。研究表明，该途径调节了几类关键性的细胞活性，包括细胞增殖、分化、存活和血管生成。这一途径中蛋白质不适当激活已被显示发生在众多癌症中，例如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌。Binimetinib 是一种后期阶段的小分子 MEK 抑制剂，而 encorafenib 是一种后期的小分子 BRAF 抑制剂，两者均靶向该信号途径中的关键酶。' p1 A5 U. t8 i$ H2 s* @! V
COLUMBUS 试验是一项两部分国际、随机、开放标签的 3 期阶段研究，评估了 binimetinib 加 encorafenib 联合组合与 vemurafenib 和 encorafenib 单药治疗在 921 例 BRAF V600 突变晚期、不可切除或转移性黑色素瘤患者中的疗效和安全性。先前免疫治疗允许进行。位于北美、欧洲、南美洲、非洲、亚洲和澳大利亚的 200 多个临床站点参与了研究。患者被随机分为两部分：
6 B& ]- p9 f+ |) x在第一部分中，577 名患者被随机分配为 1：1：1，以接受 45mg 剂量 binimetinib 加 450mg 剂量 encorafenib（COMBO450），单独 300mg 的 encorafenib，或单独 960mg 的 vemurafenib。联合组中 encorafenib 的剂量比单剂 encorafenib 组最大耐受剂量 300mg 高 50%。与 binimetinib 组合时，由于耐受性的改善，可以使用较高剂量的 encorafenib。COLUMBUS 试验的主要终点是 COMBO450 与 vemurafenib 的 PFS 比较。PFS 是根据 Blinded Independent Central Review（BICR）的肿瘤评估（RECIST 版本 1.1 标准）确定的。次要终点包括将 encorafenib 单一疗法的 PFS 与 COMBO450 的 PFS 进行比较，并将 COMBO450 的总生存期（OS）与单独 vemurafenib 的总生存期（OS）进行比较。2 ?1 W' B. m7 j# Q" c8 Y2 ?9 q8 D
2016 年 11 月，第一部分的结果提交给黑色素瘤研究年会（Society for Melanoma Research Annual Congress）。该研究达到其主要终点，与单独 vemurafenib 相比，COMBO450 显着改善 PFS。在主要终点分析中，使用 vemurafenib 治疗患者的 mPFS 为 7.3 个月，COMBO450 组为 14.9 个月为止；危险比（HR）为 0.54，（95%CI 0.41-0.71，P<0.001）。作为试验设计的一部分，主要分析是基于患者扫描的 BICR，同时也分析了研究调查现场的局部检查结果。以下图表概述了两种评估结果，COMBO450 对比 vemurafenib，COMBO450 对比 encorafenib，以及 encorafenib 对比 vemurafenib 的 mPFS 结果：
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在第二部分中，344 名患者被随机分配 3：1，以接受 45mg 剂量的 binimetinib 加 300mg 剂量的 encorafenib 或单独的 300mg 剂量的 encorafenib。第二部分旨在提供额外的数据，以帮助评估 binimetinib 在 binimetinib 和 encorafenib 组合中的贡献。由于第一部分 COMBO450 与 encorafenib 的比较没有达到统计学意义，所以在第二部分进行的统计分析是描述性的。
+ t0 N5 q7 t$ Y- z根据第一部分和第二部分的数据，Array 于 2017 年 6 月或 7 月正式向 FDA 提交 NDA。
& c+ M, ?: O' Y. ]) F4 S# KArray BioPharma 的首席执行官 Ron Squarer 先生指出：“在 binimetinib 加 encorafenib 在 COLUMBUS 第二部分中观察到的强大 PFS 益处和耐受性，再一次表明该组合是针对 BRAF 突变黑色素瘤患者的 MEK/BRAF 治疗的潜在重要补充。第二部分的结果证实了 binimetinib 对组合的作用。”0 F+ j/ A2 a+ j! ?