重要癌症靶标三维结构获解析

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重要癌症靶标三维结构获解析1 z2 Z& G6 d- `; y" V5 I2 k! u
来源:中国科学报 / 作者:黄辛 / 2017-05-23
# W, u; `7 F1 f  b0 I; `, W, g上海科技大学 iHuman 研究所徐菲课题组与复旦大学、美国南加州大学和斯克瑞普斯研究所等单位合作，解析了重要癌症靶标人源 Smoothened 受体的多结构域晶体结构，分辨率达到 2.9 埃（1 埃 =10-10 米），相关成果日前在线发表于《自然—通讯》。
; ]" A4 T3 n& SSmoothened 受体是 Hedgehog 信号通路中的关键因子，在胚胎发育、成体干细胞调控及众多肿瘤的发生和发展过程中起着关键作用，是许多癌症药物研发的重要靶标。因此，揭示该受体的多结构域三维精细结构，对研发靶向 Smoothened 受体的新型抗肿瘤药物至关重要。
. A5 C9 ^. w0 s/ Y6 X4 ?研究人员在 Smoothened 受体的结晶实验中使用了专门设计的、能稳定受体多结构域的小分子配体 TC114。在进行了一系列蛋白表达、纯化及结晶条件的优化之后，最终获得了高质量的 Smoothened 蛋白晶体，从而成功解析了该受体的三维结构，并揭示了多结构域之间精细的组装机制。研究同时发现，除了富含半胱氨酸的胞外结构域和目前药物研发瞄准的跨膜结构域外，两者之间还存在具有药物开发潜力的铰链区，值得在后续药物研发中深入发掘。
, E+ H2 k) X* l: Y( z5 l) N! N论文主要通讯作者徐菲表示，Smoothened 受体属于 G 蛋白偶联受体中的卷曲类家族，此次结构解析解密了其各结构域之间相互作用的结构基础，为相关抗肿瘤药物研发提供了线索。