干细胞产业化探索——人与动物再生医学一体化模式

tpwang

干细胞作为21世纪生命科学与生物医学领域的革命性发现，不仅打开了探索生命未知的全新科学前景，更是引发了颠覆现有医疗认知的无限期待，即通过充分挖掘与利用生命本身的发育与再生机制，实现减缓衰老、修复损伤、替代衰竭的机体组织器官再生，有可能极大地提升人的生命质量与期限。作为兼具突破性科学前沿及巨大潜在应用双重价值的领域，干细胞再生医学持续吸引了公共投入及产业资本的极大热情。总结近20年的发展历程，相对于干细胞生物学不断出现突破性研究成果，再生医学应用领域的进展却未能满足市场的期待。似乎对干细胞的研究突破越多，干细胞的未知越多，而应用的开发路径越发复杂化，多样化。世界各国在干细胞领域总体公共科研投入持续增加的同时，商业投入几经起伏，资本与市场反复探索，再生医学产业转化领域却未能出现具有普遍意义的商业模式，仍旧停留在以干细胞储存为主的资源模式（如脐带血干细胞库）、指向特殊疾病治疗技术的开发模式（如眼低黄斑病变干细胞修复），多有争议的间充质细胞多种疾病辅助治疗，以及建立在不断出现的新的研究概念性资本运作等。可能的原因，干细胞科学仍处在比较初级的发展阶段，细胞活性（多能性与分化能力）为核心的技术仍面临规模化工艺化的巨大挑战，而且临床安全问题（干细胞致癌性等）仍未能有足够可靠的科学、技术与临床控制手段。总体而言，干细胞研究与开发所需的投入前所未有，基础研究投入的合理产出压力越来越大。无论从领域与产业角度，或单个具体项目与商业公司角度，寻找干细胞再生医学的自洽商业模式以保障必要的研发与产出之间的平衡，成为干细胞再生医学可持续发展的瓶颈问题。
, d& D5 g. I3 W8 x" Q/ E8 G- J* x# a" y- c* A$ O
8 T6 V+ T  G* L4 ]" g! ~0 w, W

1 M, R+ y- Z  I本文着重讨论一种动物干细胞与人的干细胞的一体化研发、临床与产业运作，作为具有较高可持续性的干细胞再生医学商业模式。这个模式意在把干细胞技术研究、产品研发、临床应用以及产业化运作作为一个完整的转化链条，将这个链条有机整合在动物干细胞再生医学与人的干细胞再生医学相结合的商业模式之中，分析探讨动物与人的再生医学之间的多重内在关联，从产业运作的角度挖掘其可行性，以期形成一个具有较高可操作性的商业模式。: ~1 F4 t  _8 [
% f  r: G" q- H  b5 b/ E

* t& u) n! i3 L" c) y+ [- X0 @* K; P) t  p8 S
动物与人之间的关系，远远超越某个医疗健康的具体技术与考虑，贯穿了生态、经济与社会环境的发展历程。从科学上，现代医学赖以建立的实验生物学是以动物为基础实验模式的。从生物医学角度来看，技术上，疾病研究上，治疗手段与产品的开发上，均以动物研究为出发点。因此，模式动物是现代生物医学与生物医药的基础资源与条件。但在临床应用与产业开发上，兽医与人医之间基本上是相对独立的行业。换句话说，尽管有“一体化医学（One Medicine）”的局部呼吁，但商业模式上一般不存在人医与兽医整合的动机。而干细胞与再生医学的特点及其发展趋势，有可能提供一个可操作的动物与人的干细胞再生医学协同开发模式，甚至有可能成为一种独特的商业出口。
; p8 S( i9 W" l8 Y7 i1 R1 a; ~8 Y
: f% `4 a0 G+ g 6 J  T1 a: I& D1 j$ L% P
. X/ J0 p* n, G7 n$ m6 j
1. 从技术上说，胚胎干细胞源自于动物即小鼠胚胎干细胞，目前人的干细胞多能性基础指标，也是以小鼠胚胎干细胞为参考体系建立的。获诺贝尔奖的诱导多能干细胞（iPSC）的多能性，仍是以胚胎干细胞多能性条件为参照系。干细胞的多能性仍以裸鼠畸胎瘤为验证标准，干细胞分化、转分化，均以动物干细胞为出发点。从某种意义上说，干细胞的研究仍以小动物为最广泛的模式动物，科学问题的解答、技术与工艺的改造，乃至疾病治疗的动物实验，均是以小鼠多能干细胞为出发点及参照系的。因此，从科研的角度，人的干细胞研究与动物干细胞研究的技术平台是相互交叉与统一的。
1 Y' O1 N3 ?+ f* ?3 X7 K/ f$ u$ C9 d2 D: [7 z- ?  j! k
) }8 L7 F1 Z2 L. E( I" Q3 C

" C7 Q9 x& z2 t% r# f& w2. 干细胞治疗产品的开发依托动物模型。干细胞治疗产品与技术的开发，与其他生物医药与生物科技产品与技术模式类似，从动物前临床验证到人的临床实验。而前临床验证是由小动物疾病模型的概念验证，到大动物模型的安全性、效应以及工艺验证等。干细胞疾病治疗技术与产品的研发，也是以啮齿类疾病模式动物为起点，扩展到大动物疾病模型。例如，各种来源的干细胞通过不同的方法，分化或转分化为分泌胰岛素的胰岛细胞，首先在糖尿病小鼠模型上证实降低血糖的作用，然后在大动物模型上验证各种人的临床实验所需要的指标。在干细胞技术与产品开发的动物模型验证环节，有效、合理及高操作度的大动物疾病模型仍是限制规范化大动物前临床实验的瓶颈。非人灵长类成本高、操作难度大、且面临严重的伦理壁垒。其他大动物，常见的包括兔、狗、猪等，向下衔接小动物的疾病模型，向上对接人的疾病模型，在疾病种类的覆盖性上，仍然严重不足。
8 G7 Y% c* h8 x8 J* q3 O( R/ u4 F+ t1 Z
6 r5 x9 S1 Y1 v8 ]: z8 ?7 ?5 W
  u! B7 S! }$ Y
换句话说，人的干细胞研究的临床转化链条中，仍需补足大动物疾病模型这一缺口。而大动物疾病模型在衔接小动物疾病模型以及涵盖人类疾病谱系的两方面均仍严重不足。从实验动物的资源、研发及产业开发角度，补足这个缺口这需要一个相对较长的过程。而且即使有相对足够的人造大动物疾病模型，这种模型必然与天然动物疾病有差异（例如，相对于天然疾病的多因素状态，人造动物疾病模型多是单一靶向因素控制的疾病模型）。1 k" m/ [0 a9 m( E; A$ ]$ c8 i5 b6 @
- c7 t" g4 T& w, ]. Y4 u; X" b
* K6 D( h5 w- V- P' u
$ s  g5 J+ S7 ?2 @: n' `
3. 宠物干细胞治疗可作为人的干细胞治疗产品开发的一个有益的补充，甚至提供一个关键的过渡平台。宠物的疾病谱系很广，与人类疾病有许多的契合度，是一个具有相当价值的“天然”前临床动物疾病模型。在干细胞疾病治疗的临床实验上，许多动物（宠物）疾病与人的疾病具有很大的连贯性，同质性，例如关节疾病、皮肤病、糖尿病、心脏病甚至癌症。在有意识的设计与控制下，大规模的宠物干细胞临床研究与实践，将会对人的干细胞研发与临床具有很大的借鉴意义。, _, ?' z2 o3 r% U# Q

# T: \$ L  O( H: L
6 j: _8 H+ P' E# c. d
) N) T3 D2 q4 B7 Q! g, O! ?4. 从产业上而言，动物（宠物）干细胞是一个比人的干细胞相对更成熟的技术与商业方向。动物再生医学可以作为独立的商业模式，也可以作为人的再生医学项目相互扶持与整合的商业资源。在现阶段的干细胞发展水平及条件下，动物再生医学具有人的再生医学尚不具备的优势价值，包括准入门槛相对较低，临床安全性高，技术产品规范易于建立，且宠物市场广阔等优势，相对容易获得科研成果市场转化的成效。总体而言，干细胞的临床应用开发，若能建立动物与人的再生医学相结合的模式，将会具有技术整合优势，资源整合优势（干细胞库），且有可能转化为成本优势，以及商业模式的优势。3 k7 p% D6 y7 }& S& U

2 Z5 Q+ \& ~: T2 w0 R& ]
# E' W1 M# f+ R5 E4 A2 y  i
9 C) E& a8 x$ B' L& C8 M* s5. 人与动物一体化干细胞再生医学商业模型内在逻辑（见图示）。如前所述，动物与人的干细胞技术一以贯之，而在一体化人与动物再生医学的商业模式中，这意味着技术平台可以高度有机整合，这种整合模式也可以体现在资源即干细胞库的设立上。在此基础上，依据转化医学的逻辑，优先选择在动物与人的临床上具有同质性的疾病为标的，平行开发动物与人的相关治疗技术与产品（如关节损伤等），最优化开发流程与资源配置。在这个平行开发体系中，宠物临床应用的数据与经验可以分别对人的干细胞治疗实验研发起到技术的辅助，更重要的是可以对人的干细胞治疗的前临床实验流程提供关键技术与数据支撑，甚至缩短前临床实验；同样，某些同质性疾病的宠物临床实践也会对人的临床实践有价值。; @( o* e" f; Y# m" e5 p
$ J$ c' f  {4 s' M  t) `, B) I

$ s0 t. F8 C' R# l: ?
5 V! R# [8 s6 {2 X9 X. O1 H在此基础上，宠物干细胞的较早市场收益可在很大程度上支撑人的干细胞开发与市场化。总体而言，人与动物干细胞再生医学的技术平台与资源的可整合度，产品研发流程中各环节的互相补充与协助，尤其是基于开发、临床与市场收益的时间差，可通过先期的动物收益来支持人的开发，以此形成一个技术上与商业上具有内在自洽逻辑的商业模式。
$ u, z( v8 t, B1 n* \8 ?, M( s2 F0 U
" U: W9 P( G, ?. b, K

# p9 |& k! U% e& C医学界与兽医界一直在提倡人与动物的一体化健康与医疗（One Medicine），宗旨是系统看待人、动物及其共同生活的环境之间的健康与疾病的交互关系，尤其关注涉及动物与人的感染疾病流行（参看One Medicine Initiative）。而在干细胞产业化方面，动物与人的再生医学操作性整合，更深入地体现了从技术与产品开发、临床实验与应用以及产业化的内在关联，有可能成为支撑与推动再生医学整体发展的有效模式。% m0 O0 V. Q) H* N; P# S) o
0 c7 B6 y& e/ k
1 u6 H- I' Q! O# ~$ T$ u
8 F. k& N2 q: v/ @# e* w  K
而从经济社会效益的角度来看，强调人与伴随其生活的动物（宠物）之间的健康与和谐相处，同样是有益于人与动物一体化再生医学的潜在商业环境，且标准化宠物干细胞治疗对人的再生医学市场的正确认知也将有积极的作用。结合国内提倡的幸福城市建设，人与环境和谐发展的方向，在再生医学产业园的功能与架构设计上，整体考虑人与动物干细胞的一体化产业与服务模式，不仅有助有打开再生医学的产业化路径，也会为产城融合的地方社会经济发展目标提供极佳的内容与指标。
+ X# P" X8 ]$ ]