既然细胞不断凋亡与分裂，那我们成年后器官究竟是如何保持固定大小不变的？！

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《自然》封面：你有没有想过，既然细胞不断凋亡与分裂，那我们成年后器官究竟是如何保持固定大小不变的？！2 H( d5 h, p4 z7 I4 O% s/ h
来源:奇点网 / 作者: / 2017-09-15: `8 {9 \7 s: y' ^4 x
各位读者小的时候都听过匹诺曹的故事，说谎了鼻子就会变长；日本动画《One Piece》的男主角路飞，也有能随心所欲变长变短的手脚。然而现实中呢？鼻子变长什么的都是爸爸妈妈吓唬人的！路飞也只是个动画里的人物，不然奇点糕早就一米八了！
) N0 l# r7 Z$ Y  k确实，虽然癌组织会无限制地生长，可我们正常的组织器官一直都是乖乖的，在成年之后几乎不会有什么大小上的变化。那么，大家有没有想过，器官到底是怎么保持固定大小不变的呢？  S8 `9 y; }4 z+ P  B  s
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8 月 31 日《自然》封面，图为果蝇中肠结构8 e1 a- j0 s0 S
8 月 31 日出版的《自然》封面故事为我们解开了这个谜团。斯坦福大学的 LucyErin O’Brien 助理教授和她的团队发现，细胞的凋亡和干细胞的分裂是始终保持一致的，凋亡了多少细胞，就会分裂多少新细胞。通过对成年果蝇中肠 [1] 的研究，他们确定了一种名为 E -cad—rho—Egfr 的反馈调节机制，机体就是通过这种精确的调节，保持了稳定的总细胞数和器官的大小[2]。; H# E) }6 W6 v3 J& |
不要被这个机制的名字吓倒了，具体怎么回事，请听奇点糕一一道来~& e$ G; m4 d& I

1 G0 e2 e4 U' m4 @/ Z! X- I7 Y左：通讯作者 LucyErin O’Brien 博士
4 u7 ]8 o" @4 ]8 i$ f4 t+ @右：第一作者 Jackson Liang 博士* `- U" }7 t, C2 X/ `) E. @" v
首先，凋亡上皮细胞和分裂干细胞数量真的一致吗？
! n( K5 {2 a8 e! Z# g/ V6 `( d$ nLucyErin O’Brien 博士和她的学生 Jackson Liang 博士花了很多时间思考这个问题。他们对果蝇中肠进行标记，让所有新生细胞都表达绿色荧光蛋白。随着时间的推移，表现出荧光的细胞数量呈线性增加；4 天以后，该区域所有的细胞都出现了绿色荧光，但细胞总数保持了稳定。那看来确实是“阵亡”了多少就补上多少呢。
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左：随时间推移荧光的新生细胞取代旧细胞
+ P2 |) J1 c  L$ Z2 c. y右：新生细胞（绿）增加的同时，总细胞数（黑）保持稳定  r0 }9 E/ O$ g6 J6 E0 e
“细胞凋亡和干细胞分裂保持一致是很重要的。要是它们不这样的话，你的器官要么像得了癌症一样不停生长，要么就会萎缩了。”O’Brien 博士这样说。[3]
* T( j4 X, S0 u) \+ j! w2 u& P5 C为了进一步研究凋亡和分裂之间的关系，研究者尝试对凋亡进行了抑制，结果发现，随着凋亡的上皮细胞减少了，分裂的干细胞也减少了！不得不说，这看起来像是干细胞知道死亡的同伴减少了，所以并不着急去补充队伍呢。
  e% c; k" `  G/ j* F细胞间可以进行信息交流已经不是什么新鲜新闻了，这次干细胞又是从哪里得到的消息呢？一种叫做 E - 钙粘素（E-cadherin，E-cad）的蛋白吸引了研究者的注意。  N* k/ u1 S' K; m5 B+ c$ f2 W$ x
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在过去的研究中，研究人员发现小鼠肠道中上皮细胞上的 E -cad 能够抑制干细胞的分裂[4]；而狗的肾上皮细胞凋亡时，E-cad 则会被凋亡蛋白酶降解[5]。在果蝇中肠的凋亡细胞中，研究者也观察到了 E -cad 的减少。当研究者在上皮细胞中敲低了 E -cad 基因，原本随着抑制凋亡而减少的干细胞分裂竟然解除了！最后，细胞总数增加了 70%，组织出现了明显的增生。% z. [6 D+ N8 {; P/ y' a
还有一项令人惊讶的发现：伴随着 E -cad 的敲低，干细胞的表皮生长因子受体（Egfr）表现出了明显的激活。4 l; j$ P; W, L7 _0 G8 J6 J  A
Egfr 与细胞内多种生化反应有关，对 Egfr 的激活可以促进果蝇中肠干细胞的分裂[6]，而影响 Egfr 表达或活性的突变可能导致癌症[7]。敲低上皮细胞 E -cad 之后，有更多的干细胞 Egfr 被激活，开始分裂。当阻断 Egfr 激活，分裂的干细胞又减少了。这说明，E-cad 的缺失促进干细胞的分裂，这个过程里 Egfr 的激活不可或缺。
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! W- g: Y* q1 K+ }1 s' [. u$ QE-cad 和 Egfr 可不是近几年才出现的新鲜玩意儿，它们都翻来覆去地被研究了几十年了。不过在细胞周转方面发现它们之间有联系，这还真是出人意料。
  c  ~9 I0 r" D( ?“这就像你在不同地方交下的老朋友，有一天你突然发现其实他俩认识，还关系匪浅。”O’Brien 博士说，“更有趣的是，E-cad 和 Egfr 分别与特定的癌症有关系。或许实际上，这个机制的失调也是它俩合作促进肿瘤发展的原因。”[3]0 ?' q" p2 n1 g3 `
不过看起来 E -cad 和 Egfr 的关系也并没有很熟。对于凋亡细胞的“召唤”，只有很近距离的一些干细胞 Egfr 发出了“回应”，稍远一些距离的干细胞 Egfr 则没有激活。研究者们猜测，在 E -cad 和 Egfr 之间应该存在一种信号分子传递消息。
) j# c# M+ P' H6 ?他们检测了一些相关的因子，发现一种表皮生长因子的蛋白酶 rhomboid（rho）在 E -cad 敲低时，表达显著升高，并且在 E -cad 过表达时受到抑制。rho 是一种细胞内作用的酶，可以剪切表皮生长因子的前体，有助于激活 Egfr。研究者们对 rho 的作用进行了验证，发现上皮细胞 E -cad 可以通过抑制 rho 的表达，减少表皮生长因子的分泌，进而抑制干细胞 Egfr。
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0 m: x. B& O( ?0 C% d那么现在 E -cad—rho—Egfr 通路就浮出水面了。当果蝇中肠上皮细胞开始凋亡，凋亡细胞表面的 E -cad 逐渐丢失，使 rho 表达升高，表皮生长因子分泌增加，激活 Egfr，促进干细胞的分裂；反之当凋亡停止，E-cad-rho-Egfr 通路就会抑制干细胞分裂。这个反馈机制确保凋亡细胞数量与分裂细胞数量始终一致。这种微妙而精准的平衡维持着我们体内的器官的大小和形态。( d  m9 I: `3 M' \/ ]4 u; Q
O’Brien 博士这样解释干细胞与上皮细胞的关系：“我们常常会把干细胞放到‘聚光灯下’。它们是神奇的细胞，拥有特殊的力量，能够更新和再生器官。然而实际上它们并不是起主导作用的那一个。至少在成熟组织中，干细胞只是安静地等待它分化的伙伴发出信号，通知它们开始行动。”[3]
2 ?% d% e0 O8 s" @当然了，这是正常细胞才会有的平衡，癌细胞可没这么节制，只要有机会，它们就会无休止地生长下去。阐明了器官大小的维持机制，也可以帮助理解肿瘤的发生发展吧~: j+ K6 b2 N8 C* V
编辑神叨叨
: Q8 W1 D/ y+ \  U+ y2 M! c1 {) n如果强核力再强大百分之几，那么太阳会在一秒钟内燃烧殆尽；如果弱核力再微弱百分之几，那么大部分物质的构成元素将不会存在。我们日出而作、日落而息，却从未想过太阳为何刚好在一亿五千公里外升起；我们微笑、奔跑，万亿个细胞各司其职，宛如一首雄壮的进行曲。  Q) C( U8 ^0 J6 M8 Q
霍金说我们是幸运的——是的，宇宙和生命的一切都刚好，而它们还有太多的奥秘。
, Q# g6 ~, P7 Q" X: r$ ]# |未知的太多太多……或许冥冥之中真的有上帝之手，我们未必能改变什么，只是近一点，再近一点，可能这就是科学的意义。
( E* V( s( _+ @  Z  r( o$ j& U& ]参考资料：
: }6 ]6 N. g% g[1] Apidianakis, Y., Tamamouna, V., Teloni, S. & Pitsouli, C. in Advances in Insect Physiology Vol. 52 (ed. Ligoxygakis, P.) 139–178 (Academic, 2017).! I: U) v. J" p' ^) b( S3 _
[2]https://www.nature.com/nature/journal/v548/n7669/full/nature23678.html
2 U! T/ t, j' y) d[3]http://scopeblog.stanford.edu/2017/08/31/generational-transfer-how-dying-cells-communicate-with-their-replacements/
  K3 L- M( O0 u[4] Hermiston, M. L. & Gordon, J. I. In vivo analysis of cadherin function in the mouse intestinal epithelium: essential roles in adhesion, maintenance of differentiation, and regulation of programmed cell death. J. Cell Biol. 129,489–506 (1995)
' X6 V% j  V+ [) M4 ~0 M[5] Steinhusen, U. et al. Cleavage and shedding of E-cadherin after induction of apoptosis. J. Biol. Chem. 276, 4972–4980 (2001).% N1 i* [* m; |  K- E1 J$ B. G; n! C5 s
[6]Jiang H, & Edgar BA. (2009). Egfr signaling regulates the proliferation of drosophila adult midgut progenitors. Development (Cambridge, England),136(3), 483-93.
, |  @+ F0 b) ^* w" f! U5 I[7] Zhang H, Berezov A, Wang Q, Zhang G, Drebin J, Murali R, Greene MI. ErbB receptors: from oncogenes to targeted cancer therapies. J. Clin. Invest. August 2007, 117 (8): 2051–8. PMC 1934579. PMID 17671639. doi:10.1172/JCI32278& A# N0 S3 N' v* R# z1 O

wmch666

有一个问题， E - 钙粘素到底是如何抑制rho的呢？文献中会有吗？还是没有研究到。。
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